[发明专利]用于制备氨基乙氧基苄醇类的方法

说明书

发明领域

本发明涉及制备可用于药物制备的氨基乙氧基苄醇类的方法和用于此方法的中间体。

背景技术

氨基乙氧基苄醇类广泛地被用作制备多种药物的中间体。例如，将所述苄醇(benzylic alcohol)转化为卤化物得到用于制备吲哚基雌激素受体调节剂的合适中间体，例如美国专利No.5,998,402描述的。另外，源自它们相应苄醇的类似苄型卤化物已被描述作为用于制备已知对多种基质金属蛋白酶抑制剂和肿瘤坏死因子α转化酶(TACE)具有抑制活性的化合物的中间体(参见例如美国专利No.5,929,097)。

在美国专利No.6,005,102、6,242,605和6,268,504以及PCT专利申请WO99/19293中报道了用于制备氨基乙氧基苄醇类的在先方法。制备相关化合物的报道也可在德国专利文件DE 4438028中找到。在方案I中显示了该方法的概要：

方案I

所述被报道的合成方法使用了不稳定的物质例如卤代乙胺类，其被公认为是难以处理的(参见例如Ludwig Knorr，berichte，(1904)37：3507)。此外报道的多步法使用二甲基甲酰胺(DMF)作为溶剂，这是一种昂贵和难以处理的溶剂，特别是在大规模制备中。因此，需要更有效的制备氨基乙氧基苄醇类的方法。本文所述的方法和中间体可帮助满足这些和其它需要。

发明概述

一方面，本发明提供了用于制备式I化合物的方法：

其中：

R₁和R₂各自独立地选自C₁-C₁₂烷基、杂芳基或芳基；或

R₁和R₂一起形成(CH₂)_n，其任选被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自CN、NO₂、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、芳基、杂芳基、卤素、OH、NR₅R_5’、CHO、COOR₅、CONR₅R_5’、SR₅、-O-芳基和-O-杂芳基；

R₃是H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、芳基、杂芳基、CN、NO₂或卤素；

R₅和R_5’各自独立地为H或C_1-6烷基；和

n是2、3、4、5、6或7；

其包括使用还原剂还原式VI的苯氧基乙酰胺以形成式I化合物：

其中R₄是H或C_1-6烷氧基。

另一方面，本发明提供了制备式I化合物的方法：

其中组分变量定义如上，该方法包括：

a)在碱存在下和任选地在相转移催化剂存在下将式IV的α-卤代乙酰胺与式V化合物反应一段时间以形成式VI的苯氧基乙酰胺：

其中X₁是Cl或Br；

其中R₄是H或C_1-6烷氧基；

和

b)使用还原剂还原式VI的苯氧基乙酰胺以形成式I化合物。另一方面，本发明提供了一种制备式I化合物的方法：

其中组分变量定义如上；该方法包括：

a)将式II的酰基卤与式III的胺在有效形成式IV的α-卤代乙酰胺的条件下反应一段时间：

其中X₁和X₂各自独立地为Cl或Br，

b)在碱存在下和任选地在相转移催化剂存在下将式IV的α-卤代乙酰胺与式V化合物反应一段时间以形成式VI的苯氧基乙酰胺：

其中R₄是H或C_1-6烷氧基；

和

c)使用还原剂还原式VI的苯氧基乙酰胺以形成式I化合物。