[发明专利]一种脂质体组合药物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种脂质体组合药物及其制备方法。

背景技术

现有抗微生物药物克林霉素、氟罗沙星、环丙沙星、左氧氟沙星均为广谱高效抗菌药物。但它们在临床上使用面临两大危机：一是剂量越来越大，二是毒副作用明显。现有克林霉素、氟罗沙星、环丙沙星、左氧氟沙星药物品种在临床上暴露出来的严重毒副作用有：胃肠道的恶心、呕吐、腹痛、腹泻、肠炎；对肝、肾的毒性引发的肝、肾功能不正常，甚至损害；对血液系统的毒性引发的血液白细胞和血小板减少；过敏反应引起皮疹、皮肤搔痒、寻麻疹、呼吸困难，甚至过敏性休克；注射给药时，疼痛感较强，而且容易引起静脉炎。上述毒副作用大都与剂量正相关。而随着致病微生物抗药性的增强，这些药物的剂量也有不断增大的趋势。

发明内容

针对现有克林霉素、氟罗沙星、环丙沙星、左氧氟沙星药物品种存在的上述问题，本发明提供一种新型脂质体组合药物及其制备方法。

本发明的技术方案如下：

本发明提供一种脂质体组合药物，其特征在于，所述脂质体组合药物是包裹有克林霉素与氟罗沙星、左氧氟罗沙星、环丙沙星中的任意一种或几种的任意比例混合物的脂质体。

所述克林霉素可以是盐酸克林霉素、克林霉素磷酸酯、克林霉素棕榈酸酯中的一种或任意几种的组合；左氧氟罗沙星可以是盐酸左氧氟罗沙星、乳酸氟罗沙星的任意组合；环丙沙星可以是盐酸环丙沙星与乳酸环丙沙星的任意组合。

所述脂质体组合药物是由如下原料药制备而成的：

大豆卵磷脂和二棕榈酰胆碱混合物     0.05-0.02mol；

胆固醇和β-谷甾醇混合物(1-2∶1)    0.05-0.02mol；

抗微生物药物    200-600mg；

抗氧化剂        20-30g；

聚乙二醇6000    0.005-0.002mol；

谷氨酸钠        30-50g。

所述大豆卵磷脂和二棕榈酰胆碱混合物中，大豆卵磷脂与二棕榈酰胆碱的摩尔比为3-5∶1。

所述胆固醇和β-谷甾醇混合物中，胆固醇和β-谷甾醇的摩尔比为1-2∶1。

所述脂质体组合药物是将所述原料药物溶解于1000ml 0.015M、pH值3.0-7.0磷酸盐缓冲液。

所述脂质体组合药物中还包含有羟丙基甲纤维素、pluronicF68的任意比混合物，浓度为0.2-0.7％g/ml。

所述抗微生物药物是克林霉素和氟罗沙星的任意比例混合物或克林霉素和左氧氟沙星的任意比混合物或克林霉素和环丙沙星任意比的混合物；所述克林霉素是盐酸克林霉素或克林霉素的磷酸酯或克林霉素棕榈酸酯；所述左氧氟沙星是盐酸左氧氟沙星或乳酸左氧氟沙星；所述环丙沙星是盐酸环丙沙星或乳酸环丙沙星；所述抗氧化剂是还原型谷胱甘肽与硫普罗宁摩尔比1∶3-5的混合物。

所述脂质体药物组合物的制备方法，包括如下步骤：

(1)将大豆卵磷脂和二棕榈酰胆碱混合物及胆固醇和β-谷甾醇混合物溶于适量的氯仿，制成溶液；

(2)将步骤(1)制得的溶液，15-29℃温度下蒸除氯仿，真空干燥5-10小时，制得干燥的磷脂膜；

(3)向步骤(2)制得的磷脂膜中加入0.015M、pH值3.0-5.5的磷酸盐缓冲液，使磷脂的浓度为0.02M，于25-35℃，水浴中超声波振荡5-15分钟，用0.2um膜滤过，制得粒径小于200nm的脂质体溶液；

(4)将抗微生物药物溶于步骤(3)制得的脂质体溶液，超声波处理5-15分钟，调节pH值到3.0-5.5；

(5)加入0.015M、pH值3.0-7.0磷酸盐缓冲液至终体积为1000ml，搅拌，加入抗氧化剂、聚乙二醇6000、谷氨酸钠、羟丙基甲纤维素，搅拌溶解完全，调pH值3.0-5.5；

(6)将步骤(5)制得的药物溶液经0.2um的滤膜过滤；

(7)将步骤(6)制得的滤液分装，冻干，或者将步骤(5)制得药物溶液中加入氯化钠或葡萄糖或木糖醇制成等渗溶液，调节pH值3.0-5.5，制成输液或小容量注射剂，并在100-115℃流通蒸汽灭菌20-30分钟。

本发明所实现的技术效果如下：

1.由本发明药物采用克林霉素与盐酸左氧氟沙星或乳酸左氧氟沙星任意比例混合，克林霉素与氟罗沙星任意比例混合，所以，抗微生物药物不同作用机理相互协调，协同作用，使微生物产生耐药性的几率大大降低。因而扭转了抗微生物药物剂量越来越大的趋势。