[发明专利]坎地沙坦氢氯噻嗪分散片及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种坎地沙坦的复方药物制剂，特别是坎地沙坦和氢氯噻嗪的分散片及其制备方法。

背景技术

坎地沙坦是一种口服有效的抗高血压药物。它通过特异性地阻断血管紧张素II介导的收缩血管和醛固酮分泌作用，而使血压下降。氢氯噻嗪是一噻嗪类利尿药。它通过影响肾小管对电解质的重吸收，直接增加钠离子和氯离子的分泌，使尿量增加，血容量降低。同时，氢氯噻嗪通过其利尿作用，减少血浆容量，间接地使血浆肾素活性增加，醛固酮分泌增加，尿钾排出增加，使血钾降低。肾素-醛固酮系统的作用是由血管紧张素II介导的，因此，氢氯噻嗪合用血管紧张素II受体拮抗剂坎地沙坦，可增强药效并逆转氢氯噻嗪所致的失钾作用。

日本武田和阿斯特拉捷利康公司共同开发研制的坎地沙坦酯/氢氯噻嗪(16mg/12.5mg)复方的片剂，商品名为AtacandHCT，已于2000年9月5日得到美国食品与药物管理局的批准，可作为治疗高血压的二线药物。AtacandHCT以两种固定剂量配伍的规格上市：32mg坎地沙坦酯和12.5mg氢氯噻嗪以及16mg坎地沙坦酯和12.5mg氢氯噻嗪。该复方制剂也获得了欧盟批准用于高血压的治疗。多项临床试验表明，坎地沙坦酯-氢氯噻嗪复方制剂副作用小，安全性和耐受性好，是治疗高血压的理想一线用药。

目前临床上使用的坎地沙坦和氢氯噻嗪的复方制剂是片剂和胶囊，鉴于片剂及胶囊口服吸收较慢、生物利用度低等缺点，将其制成分散片，以期达到提高生物利用度，更充分地发挥药物疗效、方便临床使用等目的。

发明内容

本发明的目的是提供一种坎地沙坦和氢氯噻嗪分散片及其制备方法，它通过加速药物崩解使难溶性药物迅速分散，并加大药物的溶出度。

为实现上述目的，本发明采用了如下技术方案：

本发明所述的坎地沙坦和氢氯噻嗪分散片，每片含坎地沙坦16～32mg、氢氯噻嗪12.5mg和药用辅料，所涉及的药用辅料包括填充剂5～100mg、粘合剂0～50mg、崩解剂0.5～100mg、润滑剂0.1～10mg、助流剂0.1～20mg。其中：填充剂包括乳糖、甘露醇、微晶纤维素、预凝胶淀粉、羧甲基淀粉钠中的一种或多种；粘合剂包括聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素中的一种或多种；崩解剂包括微晶纤维素、低取代羟丙甲纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、吐温-80、十二烷基硫酸钠中的一种或多种；润滑剂和助流剂包括微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸镁、十二烷基硫酸钠中的一种或多种。

本发明坎地沙坦氢氯噻嗪分散片的优选组成是坎地沙坦12～36mg、氢氯噻嗪12.5mg、乳糖0～100mg、微晶纤维素0～100mg、预凝胶淀粉0～100mg、羧甲基淀粉钠0～100mg、微粉硅胶0～50mg、硬脂酸镁0～20mg、5％聚乙烯吡咯烷酮30和乙醇溶液适量。

本发明的制备方法包括下列顺序及步骤：

(1)称取坎地沙坦、氢氯噻嗪、微晶纤维素、预凝胶淀粉、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶，混合均匀；

(2)加2％羟丙甲纤维素制成软材，16～24目筛制粒；

(3)湿颗粒于40～60℃干燥，16～24目筛整粒；

(4)加入硬脂酸镁或微粉硅胶混合均匀，压片，即得。

本发明坎地沙坦氢氯噻嗪分散片与现有普通片相比具有以下益处：

1.具有较强的崩解和溶出性能。崩解乃至溶出是口服制剂吸收的前提，本发明坎地沙坦氢氯噻嗪分散片能迅速崩解并均匀分散成细小颗粒，加大难溶性药物的溶出度。实验证明，本发明坎地沙坦氢氯噻嗪分散片体外实验两项指标-分散均匀性和溶出度均优于普通片剂。

(1)坎地沙坦氢氯噻嗪分散片与普通片的崩解情况比较：

分散均匀性测定：取坎地沙坦氢氯噻嗪分散片和普通片各2片，分别置于20℃±1℃的100ml水中振摇，3分钟应当全部崩解并能通过2号筛。试验结果如下：

坎地沙坦氢氯噻嗪分散片分散时限为1.8±0.2分钟，普通片分散时限：6.8±0.6分钟。

(2)坎地沙坦氢氯噻嗪分散片与普通片的溶出情况比较：

溶出度测定：分别取坎地沙坦氢氯噻嗪分散片与普通片，以0.5％十二烷基硫酸钠水溶液900ml为溶剂，转速每分钟100转坎地沙坦氢氯噻嗪分散片45分钟时溶出85％以上，普通片溶出75％。