[发明专利]雷沙吉兰经口崩解组合物

说明书

该申请要求2004年11月24日提出的美国临时申请号60/630,918的利益，在这里将其内容通过参考结合到该申请中。

贯穿该申请，通过充分引用而参考多个出版物。将这些出版物的内容在这里通过参考整体结合到该申请中，以便在这里更充分描述为技术人员所知的本领域状态，其中所述本领域状态到描述和申请专利的本发明的日期为止。

发明背景

美国专利号5,532,415，5,387,612，5,453,446，5,457,133，5,599,991，5,744,500，5,891,923，5,668,181，5,576,353，5,519,061，5,786,390，6,316,504和6,630,514，和PCT国际公布号WO 95/11016和WO 96/37199，公开了R(+)-炔丙基-1-氨基茚满，也称为雷沙吉兰。已经显示雷沙吉兰是B-形式单胺氧化酶的选择性抑制剂，通过脑中MAO的抑制，用于治疗帕金森病和多种其它病症。

例如在WO 95/11016中公开了雷沙吉兰的药物剂型。然而，美国专利号6,126,968随后公开了WO 95/11016的剂型有无法接受的稳定性，指出WO 95/11016的实施例20在六个月的保存后含有3.08％的降解物。然后美国专利号6,126,968进行提供雷沙吉兰的某些备选剂型，意欲相对于WO95/11016的剂型提供改善的稳定性。美国专利号6,129,968中公开的剂型是关于可摄取的片剂形式组合物。在利用单胺氧化酶抑制剂例如雷沙吉兰的可摄取的形式中关注的主要来源是高血压危险期的风险，通常称为“奶酪效应。”(Simpson G.M.and White K.，″Tyramine studies and the safety ofMAOI drugs″，J Clin Psychiatry(1984 JuI)Vol.45(7pt 2)，59-91页)。该效应是由外周MAO的抑制引起的(同前，在59页)。在胃中发现高浓度的外周MAO(同前，在59页)。因此，如果可以施用雷沙吉兰而不在胃中吸收，则可以避免任何奶酪效应的潜力。

此外，帕金森病患者患有吞咽病症，其阻止他们吞咽标准片剂或胶囊。(Potulska A.，″Swallowing disorders in Parkinson′s disease″，ParkinsonismRelat.Disord.(2003 Aug)Vol.9(6)，349-53页)。该困难通过减少患者顺从性妨碍它们的治疗。如果不需要吞服片剂或胶囊，则患者将更可能顺应给药方案。

EP 0 814 789公开了MAO-B抑制剂的制剂，其试图解决一些已知的问题。然而，EP 0 814 789依赖MAO-B抑制剂制剂的冷冻干燥法，所述冷冻干燥法是昂贵的方法并导致产品的高脆碎度，还由于需要昂贵的特殊的泡罩包装的包装增加成本。

发明概述

本发明提供固体药物组合物，所述固体药物组合物包含雷沙吉兰或雷沙吉兰的药用盐、和具有至少两种糖醇的非-丝状微观结构的颗粒。

本发明也提供一种固体药物组合物，所述药物组合物包含雷沙吉兰或雷沙吉兰的药用盐，崩解剂、流动试剂和具有至少两种糖醇的非丝状微观结构的颗粒的混合物，补充的糖醇，补充的流动试剂，和补充的崩解剂。

本发明也提供一种固体药物组合物，所述固体药物组合物包含所述组合物的0.9重量％的甲磺酸雷沙吉兰；所述组合物70重量％的崩解剂、流动试剂和具有至少两种糖醇的非丝状微观结构的颗粒的混合物；所述组合物的21.6重量％的木糖醇；所述组合物0.2重量％的二氧化硅；所述组合物的1.5重量％的交联羧甲基纤维素钠(crosscarmelose sodium)；所述组合物的2.8重量％的淀粉；所述组合物0.7重量％的增香剂；所述组合物的0.3重量％的甜味剂；和所述组合物2重量％的硬脂酰延胡索酸钠。

本发明也提供一种固体药物组合物，所述固体药物组合物包含所述组合物的2.1重量％的甲磺酸雷沙吉兰；所述组合物63.3重量％的崩解剂、流动试剂和具有至少两种糖醇的非丝状微观结构的颗粒的混合物；所述组合物的25.7重量％的木糖醇；所述组合物0.3重量％的二氧化硅；所述组合物的1.7重量％的交联羧甲基纤维素钠；所述组合物的3.3重量％的淀粉；所述组合物1.1重量％的增香剂；所述组合物的0.5重量％的甜味剂；和所述组合物2重量％的硬脂酰延胡索酸钠。