[发明专利]作为PERK抑制剂的异喹啉衍生物

摘要

本发明涉及取代的异喹啉衍生物及其用途。具体地，本发明涉及根据式I的化合物和式(I)的化合物治疗疾病状态的用途，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和X如本文所定义。本发明的化合物为PERK抑制剂且可用于治疗癌症、癌前期综合征和与活化的未折叠蛋白反应途径相关的疾病，如阿尔茨海默病、脊髓损伤、外伤性脑损伤、缺血性中风、中风、帕金森疾病、糖尿病、代谢综合征、代谢疾病、亨廷顿疾病、克‑雅病、致死性家族失眠、格‑施‑沙综合征、和相关朊病毒病、肌萎缩侧索硬化、进行性核上性麻痹、心肌梗塞、心血管疾病、炎症、器官纤维化、肝的慢性和急性疾病、脂肪肝疾病、肝脂肪变性、肝纤维化、肺的慢性和急性疾病、肺纤维化、肾的慢性和急性疾病、肾纤维化、慢性创伤性脑病(CTE)、神经变性、痴呆、额颞痴呆、tau病变、皮克病、尼曼‑皮克病、淀粉样变性、认知缺损、动脉粥样硬化、眼病、心律失常、器官移植和移植用器官的运输。因此，本发明进一步涉及包含本发明的化合物的药物组合物。本发明进一步涉及抑制PERK活性的方法和使用本发明的化合物或包含本发明的化合物的药物组合物治疗与其相关的疾病的方法。

主权项

1.在需要的哺乳动物中治疗选自以下的疾病的方法：癌症、癌前期综合征、脊髓损伤、外伤性脑损伤、缺血性中风、中风、糖尿病、代谢综合征、代谢疾病、亨廷顿疾病、克‑雅病、致死性家族失眠、格‑施‑沙综合征、和相关朊病毒病、肌萎缩侧索硬化、进行性核上性麻痹、心肌梗塞、心血管疾病、炎症、器官纤维化、肝的慢性和急性疾病、脂肪肝疾病、肝脂肪变性、肝纤维化、肺的慢性和急性疾病、肺纤维化、肾的慢性和急性疾病、肾纤维化、慢性创伤性脑病(CTE)、神经变性、痴呆、额颞痴呆、认知缺损、动脉粥样硬化、眼病、心律失常、器官移植和移植用器官的运输，其包括向该哺乳动物给药治疗有效量的式I的化合物:其中：R¹选自：双环杂芳基,取代的双环杂芳基,杂芳基，和取代的杂芳基,其中所述取代的双环杂芳基和所述取代的杂芳基取代有1至5个独立选自以下的取代基：氟,氯,溴,碘,C_1‑6烷基，取代有1至5个独立选自以下的取代基的C_1‑6烷基：氟、氯、溴、碘、C_1‑4烷基氧基、‑OH、C_1‑4烷基、环烷基、‑COOH、‑CF₃、‑NO₂、‑NH₂和–CN，‑OH，羟基C_1‑6烷基,‑COOH，四唑，环烷基，氧代，‑OC_1‑6烷基,‑CF₃，‑CF₂H,‑CFH₂,‑C_1‑6烷基OC_1‑4烷基，‑CONH₂,‑CON(H)C_1‑3烷基，二C_1‑4烷基氨基C_1‑4烷基,氨基C_1‑6烷基,–CN，杂环烷基，取代有1至4个独立选自以下的取代基的杂环烷基：C_1‑4烷基、C_1‑4烷基氧基、‑OH、‑COOH、‑CF₃、‑C_1‑4烷基OC_1‑4烷基、氧代、‑NO₂、‑NH₂和–CN,‑NO₂，‑NH₂，‑N(H)C_1‑3烷基，和‑N(C_1‑3烷基)₂；R²选自：芳基，取代有1至5个独立选自以下的取代基的芳基：氟、氯、溴、碘、C_1‑4烷基、环烷基、C_1‑4烷基氧基、‑OH、‑COOH、‑CF₃、‑C_1‑4烷基OC_1‑4烷基、‑NO₂、‑NH₂、‑OC(H)F₂、‑C(H)F₂、‑OCH₂F、–CH₂F、‑CHF₂、‑OCF₃和–CN，杂芳基，取代有1至5个独立选自以下的取代基的杂芳基：氟、氯、溴、碘、C_1‑4烷基、环烷基、C_1‑4烷基氧基、‑OH、‑COOH、‑CF₃、‑C_1‑4烷基OC_1‑4烷基、‑NO₂、‑NH₂、‑OC(H)F₂、‑C(H)F₂、‑OCH₂F、–CH₂F、‑OCF₃和–CN,双环杂芳基，取代有1至5个独立选自以下的取代基的双环杂芳基：氟、氯、溴、碘、C_1‑4烷基、C_1‑4烷基氧基、‑OH、‑COOH、‑CF₃、‑C_1‑4烷基OC_1‑4烷基、‑NO₂、‑NH₂、环烷基、‑OC(H)F₂、‑C(H)F₂、‑OCH₂F、–CH₂F、‑CHF₂、‑OCF₃、‑CN和环烷基；R³、R⁴、R⁵和R⁶各自独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、‑CF₃和‑CH₃；且R⁷选自：氢、C_1‑6烷基、环烷基、氨基C_1‑6烷基‑CF₃、‑CH₃、氟、氯、溴和碘；且X为O、S、C(＝O)、NR¹⁰⁰、CR²⁰⁰R³⁰⁰,其中R¹⁰⁰选自氢、C_1‑6烷基；R²⁰⁰和R³⁰⁰独立地选自氢、‑CH₃、‑CF₃、‑OH和‑NH₂,或R²⁰⁰和R³⁰⁰与它们连接的碳原子一起表示3或4元环烷基；或其药学上可接受的盐。