[发明专利]一种7-保护基-4-(1-氢-吡唑-4-基)吡咯[2,3-d]嘧啶的合成方法

摘要

本发明公开了一种7‑保护基‑4‑(1‑氢‑吡唑‑4‑基)吡咯[2,3‑d]嘧啶的简便合成方法。该方法利用氰基乙酰乙酸酯和卤乙醛缩二醇脱卤化氢反应制备化合物(Ⅳ)，然后和盐酸甲脒、碱缩合制备化合物(Ⅴ)；经保护基试剂保护氨基、DMFDMA甲叉化、水合肼缩合制备化合物(Ⅷ)；然后和氯代试剂作用制备化合物(Ⅸ)；再经催化加氢脱氯得到7‑保护取代基‑4‑(1‑氢‑3‑吡唑‑4‑基)吡咯[2,3‑d]嘧啶(Ⅹ)。本发明所用原料价廉易得，两次利用“一锅法”操作，环保性高，工艺路线简便，反应操作方便、反应选择性高、所得产品纯度高，收率高，成本低，有利于绿色工业化生产。

主权项

1.一种7‑保护基‑4‑(1‑氢‑吡唑‑4‑基)吡咯[2,3‑d]嘧啶(Ⅹ)的简便合成方法，其特征在于，包括步骤：(1)(1)于溶剂中和碱1作用下，氰基乙酰乙酸酯(Ⅱ)和卤乙醛缩二醇(Ⅲ)脱卤化氢反应制备1,1‑二烷氧基‑3‑氰基‑4‑氧代正己酸酯(Ⅳ)，在碱2作用下，使1,1‑二烷氧基‑3‑氰基‑4‑氧代正己酸酯(Ⅳ)和盐酸甲脒缩合制备2‑(7‑氢吡咯[2,3‑d]嘧啶‑4‑基)乙酸酯(Ⅴ)；(2)2‑(7‑氢吡咯[2,3‑d]嘧啶‑4‑基)乙酸酯(Ⅴ)在溶剂、碱存在下，利用保护基试剂保护氨基，制备2‑(7‑保护取代基吡咯[2,3‑d]嘧啶‑4‑基)乙酸酯(Ⅵ)；过滤，所得2‑(7‑保护取代基吡咯[2,3‑d]嘧啶‑4‑基)乙酸酯(Ⅵ)滤液和N,N‑二甲基甲酰胺缩二甲醇(DMFDMA)甲叉化反应得到2‑(7‑保护取代基吡咯[2,3‑d]嘧啶‑4‑基)‑2‑二甲胺甲叉基乙酸酯(Ⅶ)；然后和水合肼缩合反应制备7‑保护取代基‑4‑(1‑氢‑3‑羟基吡唑‑4‑基)吡咯[2,3‑d]嘧啶(Ⅷ)；(3)7‑保护取代基‑4‑(1‑氢‑3‑羟基吡唑‑4‑基)吡咯[2,3‑d]嘧啶(Ⅷ)和氯代试剂作用制备7‑保护取代基‑4‑(1‑氢‑3‑氯吡唑‑4‑基)吡咯[2,3‑d]嘧啶(Ⅸ)；(4)7‑保护取代基‑4‑(1‑氢‑3‑氯吡唑‑4‑基)吡咯[2,3‑d]嘧啶(Ⅸ)于溶剂、碱、催化剂下，经催化加氢脱氯得到7‑保护取代基‑4‑(1‑氢‑3‑吡唑‑4‑基)吡咯[2,3‑d]嘧啶(Ⅹ)；其中，R为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基或其它C₄H₉基团；X为氯或溴；PG为三甲基硅乙氧基甲基、三异丙基硅基或苄基氧基甲基。