[发明专利]一种7-保护基-4-(1-氢-吡唑-4-基)吡咯[2,3-d]嘧啶的合成方法

说明书

本发明公开了一种7‑保护基‑4‑(1‑氢‑吡唑‑4‑基)吡咯[2,3‑d]嘧啶的简便合成方法。该方法利用氰基乙酰乙酸酯和卤乙醛缩二醇脱卤化氢反应制备化合物(Ⅳ)，然后和盐酸甲脒、碱缩合制备化合物(Ⅴ)；经保护基试剂保护氨基、DMFDMA甲叉化、水合肼缩合制备化合物(Ⅷ)；然后和氯代试剂作用制备化合物(Ⅸ)；再经催化加氢脱氯得到7‑保护取代基‑4‑(1‑氢‑3‑吡唑‑4‑基)吡咯[2,3‑d]嘧啶(Ⅹ)。本发明所用原料价廉易得，两次利用“一锅法”操作，环保性高，工艺路线简便，反应操作方便、反应选择性高、所得产品纯度高，收率高，成本低，有利于绿色工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种制备芦可替尼和巴瑞克替尼所需关键中间体吡咯并嘧啶杂环化合物的合成方法，尤其涉及一种7-保护基-4-(1-氢-吡唑-4-基)吡咯[2,3-d]嘧啶(Ⅹ)的简便合成方法，属于医药生物化工领域。

背景技术

芦可替尼，又名鲁索替尼，英文名为Ruxolitinib,是诺华公司开发的抗肿瘤药物，主要用于骨髓纤维化(myelofibrosis,MF)治疗。骨髓纤维化是以髓系增生为特征的造血干细胞克隆性疾病，包括原发性骨髓纤维化(PMF)、真性红细胞增多症(PV)、真性红细胞增多症后骨髓纤维化(post-PV MF)、原发性血小板增多症后骨髓纤维化(post-ET MF)，Janus激酶(JAK)/信号转导和转录活化因子(STAT)信号通路在MF的发病中起重要作用，约65％的PMF、55％的post-ET MF、96％的post-PV MF患者存在JAK2 V617F基因突变。芦可替尼是一种强效JAK1/JAK2抑制剂，诺华公司主导的在美国和欧洲开展的随机对照研究(COMFORT-Ⅰ和COMFORT-Ⅱ)均显示芦可替尼口服给药具有良好的治疗效果，已被欧盟和美国批准用于MF的治疗。

巴瑞克替尼(Baricitinib)，是一种选择性的Janus激酶1(JAK1)和Janus激酶2(JAK2)不可逆抑制剂。巴瑞克替尼由Incyte和礼来公司联合开发，于2017年2月13日获得欧洲药品管理局批准上市，之后于2017年7月3日获日本医药品医疗器械综合机构(PMDA)批准上市，商品名称为Olumiant，被批准用于治疗对其他抗关节炎药物响应不足或不耐受的成人患者的轻度至中度类风湿性关节炎。

相关化合物结构式如下：

专利US20100190981公开了一种芦可替尼的制备方法，利用4,6-二羟基嘧啶和三氯氧磷、DMF甲酰化同时氯代制备4,6-二氯-5-甲酰基嘧啶，然后和氨气甲醇氨基取代制备4-氨基-6-氯-5-甲酰基嘧啶，和Wittig试剂作用得到4-氨基-6-氯-5-(-2-甲氧基)乙烯基嘧啶，浓盐酸回流环化得到4-氯-7-氢吡咯[2,3-d]并嘧啶，然后7-位经保护后，和1-(1-乙氧乙基)-1-氢吡唑-4-硼酸酯于四(三苯基膦)钯催化下偶合，脱吡唑环保护基，得到关键中间体7-保护基-4-(1-氢-吡唑-4-基)吡咯[2,3-d]嘧啶(Ⅹ)，然后和3-环戊环基丙烯腈经加成、手性拆分或于手性催化剂下和3-环戊环基丙烯腈不对称加成，脱保护、磷酸成盐制备得芦可替尼。化学反应方程式描述为合成路线1。

合成路线1

其中1-(1-乙氧乙基)-1-氢吡唑-4-硼酸酯是利用吡唑经选择性卤代、1-位保护、格氏试剂或金属锂化、硼酸酯化而得，化学反应方程式描述为合成路线2。

合成路线2