[发明专利]一种阿德福韦酯结晶物的制备方法

摘要

本发明属于药物制备技术领域，具体来说，涉及到一种阿德福韦酯结晶物的制备方法。所述制备方法包括亚磷酸二乙酯的合成；对苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成；9‑(2‑羟乙基)腺嘌呤的合成；4、9‑[2‑(二乙基膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤的合成；阿德福韦的合成；阿德福韦酯的合成。与现有技术相比，本发明所述阿德福韦酯结晶物的制备方法利用水溶性的有机介质为乙腈，解决了DMF难以除去的困难；用乙酸乙酯替代原工艺中的乙酸异丙酯，异丙醚替代乙醚，乙醇替代丙酮的办法，操作简单，所得产品纯度好、产率高，易于工业化生产，节约了生产成本。

主权项

一种阿德福韦酯结晶物的制备方法，其特征在于，所述制备方法的步骤具体如下：1)亚磷酸二乙酯的制备：在反应瓶中，加入无水乙醇122g、氯仿133mL，冰盐浴条件下搅拌，在5℃开始滴加三氯化磷91.6g，使其反应温度控制在5～10℃之间，40min滴加完毕后继续搅拌30min，反应注意氯化氢气体的吸收，撤去冰盐浴，室温下继续搅拌2h，后于50℃下减压抽去氯化氢气体；降温到室温下，缓慢滴加饱和的碳酸氢钠水溶液，然后加入碳酸氢钠固体调节反应液pH值为7～8；过滤去除析出的盐，分液，水相用氯仿萃取1次，然后合并氯仿相，用饱和的碳酸氢钠水溶液和水各洗氯仿相1次，减压蒸馏回收氯仿，即得；2)对苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的制备：在反应瓶中，加入亚磷酸二乙酯76.6kg，取多聚甲醛20g和K2CO3 244g，均先加入15％的量，加入277mL甲苯，升温至60℃左右时，等待数分钟后，观察到明显的放热现象后，开始继续分批加入剩余的多聚甲醛，约15min加完；然后60℃下继续保温2h，保温过程中不断补加剩余的K2CO3，使PH＝7.5～8，反应结束后，过滤，减压回收甲苯，得羟甲基膦酸二乙酯粗品92.1g；在1L反应瓶中，加入羟甲基膦酸二乙酯78.8g，甲苯278mL和三乙胺90g，在温度不超过30℃下，滴加对甲苯磺酰氯90g的166mL甲苯溶液，1h滴完后，升温至60℃保温5h，HPLC显示反应完成后，用水洗涤甲苯有机层，277mL×2次，减压回收甲苯，得浅黄色液体，冷却即得；3)9‑(2‑羟乙基)腺嘌呤的制备：在反应瓶中，腺嘌呤37g悬浮于乙腈93mL中，加入碳酸乙烯酯29.4g、三乙胺14.8g在N2保护下于125℃反应14h，稍冷，减压回收乙腈得到固体颗粒，稍冷，加无水乙醇74mL，加热至回流并保温1.5h，冰浴冷至0℃下搅拌2h后过滤，得到滤饼烘干，即得；4)9‑[2‑(二乙基膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤的制备：在反应瓶中，分别加入DMF 182mL，9‑(2‑羟乙基)腺嘌呤45.6g，叔丁醇镁21.4g，缓慢加热至80℃，对甲苯磺酰氧甲氧基膦酸二乙酯120.8g缓慢加入于反应液中，滴加完毕继续反应12h，冰醋酸中和至中性，减压回收DMF至干，加入水114mL，二氯甲烷连续萃取8h，减压回收有机相溶剂，剩余物加入甲苯冷冻过夜，过滤，滤饼干燥，即得；5)阿德福韦的制备：在反应瓶中，分别投入9‑[2‑(二乙基膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤57.6g，三甲基氯硅烷94g，滴加氯苯184mL，加热至120℃反应10h，稍冷，减压蒸除溶剂，剩余物加入92mL水，升温至70℃反应2h，冷至室温，滴加NaOH水溶液至pH约3.2，过滤，滤饼用少量水洗涤，烘干即得；6)阿德福韦酯的制备：在反应瓶中，分别投入阿德福韦40.2g、N‑甲基吡咯烷酮80g和三乙胺35mL，滴加特戊酸氯甲酯110.2g，30～40℃下搅拌反应12h，然后升温50～60℃搅拌4h；冷却至室温，加入乙酸乙酯608mL，室温搅拌1～2h；过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液用饱和氯化钠水溶液洗涤，得到的有机层用无水硫酸钠干燥，静置一夜；过滤，滤液减压浓缩得到油状物，加入乙醇173mL，搅拌10min，充分搅拌均匀后，加入异丙醚，析晶，此时溶液变浑浊，继续搅拌7～8h；过滤，无水乙醇洗涤，即得。