[发明专利]抗病毒药物及组合物

摘要

本发明涉及抗病毒药物及组合物，具体涉及抗人类免疫缺乏病毒(HIV)的药物及其药物组合物，特别是涉及一种可作为逆转录病毒蛋白酶抑制剂的药物，该逆转录病毒蛋白酶抑制剂具有式I所示的化学结构。

主权项

制备以下式I化合物为活性成分的药用原料药的方法，，该方法包括以下步骤：(1)向N‑喹啉酰基‑L‑天门冬氨酸、3‑异丙基‑3‑[(2S,3S)‑2‑羟基‑3‑(苯基甲氧基羰基)氨基‑4‑苯基丁基]肼基甲酸叔丁酯、苯并三唑‑1‑基氧三(二甲基氨基)鏻氟磷酸盐和1‑羟基苯并三唑的无水二甲基甲酰胺的搅拌溶液中加入N,N‑二异丙基乙胺，在室温下搅拌使反应完全，反应物用乙酸乙酯稀释，并用水、2%硫酸氢钾、5%碳酸氢钠和饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，用硅胶柱色谱以乙酸乙酯提纯，得到3‑异丙基‑3‑[(2S,3S)‑2‑羟基‑3‑(N‑喹啉酰基‑L‑天门冬酰基)氨基‑4‑苯基丁基]肼基甲酸叔丁酯，即式Ia化合物；(2)在室温、氮气氛下，使二环己基碳化二亚胺、3‑异丙基‑3‑[(2S,3S)‑2‑羟基‑3‑(N‑喹啉酰基‑L‑天门冬酰基)氨基‑4‑苯基丁基]肼基甲酸叔丁酯即式Ia化合物、无水亚磷酸在无水吡啶中混合，在60°C搅拌反应后，减压蒸发溶剂，以碳酸氢钠水溶液处理，于室温下激烈搅拌l小时，滤出沉淀物，以水洗涤，以浓盐酸酸化滤液至pH1.5；以乙酸乙酯萃取吸收产物，有机物经无水硫酸镁脱水，溶剂蒸发，得到3‑异丙基‑3‑[(2S,3S)‑2‑次膦羧氧基‑3‑(N‑喹啉酰基‑L‑天门冬酰基)氨基‑4‑苯基丁基]肼基甲酸叔丁酯，即式Ib化合物；(3)使3‑异丙基‑3‑[(2S,3S)‑2‑次膦羧氧基‑3‑(N‑喹啉酰基‑L‑天门冬酰基)氨基‑4‑苯基丁基]肼基甲酸叔丁酯即式Ib化合物在六甲基二硅胺烷中的悬浮液于120±5℃下搅拌使反应混合物转呈均质化，添加双(三甲硅烷基)过氧化物，接着在上述温度下搅拌1小时；反应混合物冷却至室温后，真空蒸发至干；残余物溶于甲醇中，减压蒸发至干，再溶于0.1M碳酸氢钠水溶液中，所得混合物以浓盐酸酸化至pH1.5，经氯化钠饱和，以乙酸乙酯萃取；合并的有机相经无水硫酸镁脱水，蒸发至干，得到3‑异丙基‑3‑[(2S,3S)‑2‑膦羧氧基‑3‑(N‑喹啉酰基‑L‑天门冬酰基)氨基‑4‑苯基丁基]肼基甲酸叔丁酯；(4)在室温下将3‑异丙基‑3‑[(2S,3S)‑2‑膦羧氧基‑3‑(N‑喹啉酰基‑L‑天门冬酰基)氨基‑4‑苯基丁基]肼基甲酸叔丁酯加至碳酸氢钠水溶液中，搅拌直至溶液变澄清；加异丙醇，搅拌混合物，过滤；所得滤液在55‑60°C真空下蒸馏去除溶剂；使物料冷却至25‑35°C，添加异丙醇，升温至55‑60°C，真空蒸馏除溶剂，干燥，所得固体用异丙醇洗涤，再在70‑75°C的真空下蒸发至干燥，即得式I所示二钠盐化合物为3‑异丙基‑3‑[(2S,3S)‑2‑膦羧氧基‑3‑(N‑喹啉酰基‑L‑天门冬酰基)氨基‑4‑苯基丁基肼基甲酸叔丁酯二钠；(5)纯化：使步骤(4)所得产物加至庚烷：乙酸乙酯=10：4的混合溶剂中，在70‑75°C下搅拌1‑3小时，冷却至室温，滤出固体析出物，用庚烷20ml分2次洗涤，再在60°C、真空下蒸发至干燥，即得；任选地根据需要重复本步骤(5)。