[发明专利]作为ROS1抑制剂的化合物

摘要

本发明涉及具有式(I)的被取代的4，5，6，7‑四氢‑吡唑并[1，5‑a]嘧啶衍生物和2，3‑二氢‑1H‑咪唑并[1，2‑b]吡唑衍生物以及还有具有式(I’)的化合物，其中变量具有在权利要求中所定义的含义。根据本发明的化合物作为ROS1抑制剂是有用的。本发明进一步涉及用于制备此类新颖化合物的方法、包括所述化合物作为活性成分的药物组合物连同所述化合物作为药剂的用途。

主权项

1.一种具有式(I)的化合物其互变异构体形式，其中y₁是CR_7a或N；y₂是CH或N；R_7a是氢、卤素、三氟甲基或氰基；R₇是氢、‑NH₂、‑NHCH₃、‑NH(CH₂CH₃)、甲基、‑CH₂OH、卤素或氰基；X是‑CR₁R_1a‑或共价键；R₁是氢或C_1‑6烷基；R_1a是氢、C_1‑6烷基、单或多卤代C_1‑6烷基、被一个或两个羟基基团取代的C_1‑6烷基、被一个–NR_9aR_9b取代的C_1‑6烷基、或‑C(＝O)‑NR_9aR_9b；R_2a是氢、C_1‑6烷基、单或多卤代C_1‑6烷基、被一个或两个羟基基团取代的C_1‑6烷基、或被一个取代基取代的C_1‑6烷基，该取代基选自下组，该组由以下各项组成：–NR_9aR_9b、氰基和C_1‑4烷基氧基；R_2b是氢或C_1‑6烷基；R₃是氢、C_1‑6烷基、单或多卤代C_1‑6烷基、被一个或两个羟基基团取代的C_1‑6烷基、被一个或两个羟基基团和一个C_1‑6烷基氧基取代的C_1‑6烷基、或被一个R₁₁取代的C_1‑6烷基；R_4a是氢、C_1‑6烷基、单或多卤代C_1‑6烷基、被一个或两个羟基基团取代的C_1‑6烷基、被一个或两个羟基基团和一个C_1‑6烷基氧基取代的C_1‑6烷基、任选地被一个或两个羟基基团取代的C_1‑6烷基羰基‑、单或多卤代C_1‑6烷基羰基‑、R_10aR_10bN‑C_1‑6烷基羰基‑、C_1‑6烷基‑O‑羰基‑、C_1‑6烷基羰基氧基‑、被一个R₁₁取代的C_1‑6烷基、任选地被一个‑NR_10aR_10b取代的C_1‑6烷基氧基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、羟基C_2‑6烯基、羟基C_2‑6炔基、C_1‑6烷基氧基C_2‑6烯基、C_1‑6烷基氧基C_2‑6炔基、被一个–NR_10aR_10b取代的C_2‑6烯基、被一个–NR_10aR_10b取代的C_2‑6炔基、被一个或两个羟基基团和一个–NR₁₀R_10b取代的C_1‑6烷基、‑C_1‑6烷基‑C(R₁₃)＝N‑O‑R₁₃、‑S(＝O)₂‑C_1‑6烷基、‑S(＝O)₂‑NR_9aR_9b；R_4b是氢；或者R_4a和R_4b结合在一起形成＝O；Y是–O‑；Z是–CHR₆‑；R₆是氢、C_1‑4烷基‑O‑羰基‑、C_1‑4烷基、被一个或两个羟基基团取代的C_1‑4烷基、被一个‑NR_9aR_9b取代的C_1‑4烷基、或‑C(＝O)‑NR_9aR_9b；环A是苯基或6元芳香族的杂环基，所述杂环基包含1个或2个氮原子；其中该苯基或杂环基任选地被一个或两个各自独立地选自卤素和氰基的取代基取代；R_9a和R_9b各自独立地代表氢、单或多卤代C_1‑4烷基、C_1‑4烷基羰基‑、C_1‑4烷基‑O‑羰基‑、被一个或两个羟基基团取代的C_1‑4烷基、或任选地被一个取代基取代的C_1‑4烷基，该取代基选自下组，该组由以下各项组成：C_1‑4烷基氧基、氰基、氨基和单或二(C_1‑4烷基)氨基；R_10a和R_10b各自独立地代表氢、C_1‑4烷基、氰基C_1‑6烷基、被一个NR_9aR_9b取代的C_1‑6烷基、被一个–C(＝O)‑NR₉aR_9b取代的C_1‑6烷基、任选地被一个或两个羟基基团取代的C_1‑6烷基氧基、其中每个C_1‑6烷基任选地被一个或两个羟基基团取代的C_1‑6烷基氧基C_1‑6烷基、C_1‑6烷基羰基‑、C_1‑6烷基‑O‑羰基‑、被一个或两个羟基基团取代的单‑或多卤代C_1‑6烷基羰基‑、被一个或两个羟基基团取代的单或多卤代C_1‑6烷基、单或多卤代C_1‑6烷基羰基‑、被一个–Si(CH₃)₃取代的C_1‑6烷基、任选地被一个或多个卤素取代基取代的‑S(＝O)₂‑C_1‑6烷基、‑S(＝O)₂‑NR_9aR_9b、被一个‑S(＝O)₂‑C_1‑6烷基取代的其中‑S(＝O)₂‑C_1‑6烷基任选地被一个或多个卤素取代基取代的C_1‑6烷基、被一个‑S(＝O)₂‑NR_9aR_9b取代的C_1‑6烷基、被一个–NH‑S(＝O)₂‑C_1‑6烷基取代的其中–NH‑S(＝O)₂‑C_1‑6烷基任选地在碳原子上被一个或多个卤素取代基取代的C_1‑6烷基、被一个‑NH‑S(＝O)₂‑NR_9aR_9b取代的C_1‑6烷基、单或多卤代C_1‑4烷基、或被一个或两个羟基基团取代的C_1‑4烷基；R₁₁是氰基、‑NR_10aR_10b、任选地被一个或两个羟基基团取代的C_1‑6烷基氧基、‑S(＝O)₂‑C_1‑6烷基、‑S(＝O)₂‑NR_9aR_9b、‑NR₁₃‑S(＝O)₂‑C_1‑6烷基、‑NR₁₃‑S(＝O)₂‑NR_9aR_9b、C_1‑6烷基羰基氧基‑、‑C(＝O)‑NR_10aR_10b、‑O‑C(＝O)‑NR_10aR_10b、‑COOH、–P(＝O)(OH)₂、或–P(＝O)(O‑C_1‑4烷基)₂；R₁₂是–NR_9aR_9b、C_1‑6烷基氧基、或氰基；R₁₃是氢或C_1‑4烷基；x₁是CR_5a；x₂是CR_5b；x₃是CR_5c；每个R₁₅独立地选自由以下各项组成的组：氢、甲基、卤素、C_1‑4烷基氧基和羟基；R_5a和R_5c各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、羟基、氰基、卤素、C_1‑6烷基、被一个或两个羟基基团取代的C_1‑6烷基、单或多卤代C_1‑6烷基、单或多卤代C_1‑6烷基氧基、被一个–NR_9aR_9b取代的C_1‑6烷基、被一个氰基取代的C_1‑6烷基、其中的C_1‑6烷基基团各自任选地被1个或2个羟基基团取代的C_1‑6烷基氧基C_1‑6烷基、C_2‑6烯基、C_1‑6烷基‑O‑羰基‑、C_1‑6烷基氧基、被一个或两个羟基基团取代的C_1‑6烷基氧基、其中的C_1‑6烷基基团各自任选地被1或2个羟基基团取代的C_1‑6烷基氧基C_1‑6烷基氧基、被一个氰基取代的C_1‑6烷基氧基、以及被一个–NR_9aR_9b取代的C_1‑6烷基氧基；R_5b是氢、C_1‑6烷基、任选地被一个氰基取代的C_3‑6环烷基、羟基、氰基、单或多卤代C_1‑6烷基氧基、单或多卤代C_1‑6烷基、被一个或两个羟基基团取代的C_1‑4烷基、C_2‑6烯基、C_1‑4烷基氧基、‑Si(CH₃)₃、被一个R₁₂取代的C_1‑6烷基、C_1‑6烷基‑O‑羰基‑、或被一个R₁₂取代的C_1‑6烷基氧基；或其药学上可接受的加成盐。