[发明专利]以邻卤甲基苯甲酸甲酯为原料的盐酸多塞平的合成方法在审
| 申请号： | 201510835666.3 | 申请日： | 2015-11-26 |
| 公开（公告）号： | CN105330639A | 公开（公告）日： | 2016-02-17 |
| 发明（设计）人： | 苏子轩;屈孝銘;肖祖华 | 申请（专利权）人： | 苏州黄河制药有限公司 |
| 主分类号： | C07D313/12 | 分类号： | C07D313/12 |
| 代理公司： | 北京品源专利代理有限公司 11332 | 代理人： | 巩克栋;侯桂丽 |
| 地址： | 215400 江苏省苏*** | 国省代码： | 江苏;32 |
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| 摘要： |
本发明公开了以邻甲基苯甲酸甲酯为原料的盐酸多塞平的合成方法。该合成方法包括以来源广泛的邻甲基苯甲酸甲酯为起始原料，依次通过苄基卤代、取代、水解、环化、亲核加成、消除反应、亲核取代、亲核取代、中和反应，得到柳氮磺吡啶。得到于第7步的亲核取代反应步骤中，采用有机锂化合物于醚的溶剂中，这样使得机锂化合物与二甲胺形成铵锂盐 |
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| 搜索关键词： | 甲基 苯甲酸 原料 盐酸 多塞平 合成 方法 | ||
【主权项】：
一种以邻甲基苯甲酸甲酯为原料合成盐酸多塞平的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将邻甲基苯甲酸甲酯与N‑卤代丁二酰亚胺在光照条件下于石油醚溶剂中进行发生苄基卤代反应，得到邻卤甲基苯甲酸甲酯(化合物J)，反应式如下，![]()
(2)将邻卤甲基苯甲酸甲酯与苯酚在甲醇钠的醇溶剂中进行取代反应，得到化合物H，反应式如下，![]()
(3)将所述化合物H进行水解反应，得到化合物I，反应式如下，![]()
(4)将所述化合物I在无水氯化铝的催化下在DMSO溶剂中进行环化反应，得到6,11‑二氢二苯并[b,e]噁庚英‑11‑酮(化合物A)，反应式如下，![]()
(5)将6,11‑二氢二苯并[b,e]噁庚英‑11‑酮(化合物A)与3‑氯丙烷基叔丁基醚(化合物B)在加入镁粉且以THF和/或无水乙醚为溶剂的条件下进行亲核加成反应，得到羟基类化合物(化合物C)，反应式如下，![]()
(6)向所述羟基类化合物在强碱的醇溶剂中加热进行消除反应，得到烯烃类化合物(化合物D)，反应式如下，![]()
(7)将所述烯烃类化合物在氢卤酸下进行亲核取代反应，得到卤代物(化合物E)，反应式如下，![]()
其中，化合物E中X为—Cl、—Br或—I；(8)将所述卤代物同二甲胺在加入有机锂化合物于醚的溶剂中下进行亲核取代反应，得到多塞平(化合物F)，反应式如下，![]()
(9)将所述多塞平同盐酸进行中和反应，得到柳氮磺吡啶(化合物G)，反应式如下，![]()
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，接着该铵锂盐与卤代物进行烷基化反应，提高三级胺的收率，由此保证了最终盐酸多塞平的收率和纯度。邻苯二甲醛价廉，从而降低了生产成本。
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接着该铵锂盐与卤代物进行烷基化反应，提高三级胺的收率，由此保证了最终盐酸多塞平的收率和纯度。
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接着该铵锂盐与卤代物进行烷基化反应，提高三级胺的收率，由此保证了最终盐酸多塞平的收率和纯度。
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，接着该铵锂盐与卤代物进行烷基化反应，提高三级胺的收率，由此保证了最终盐酸多塞平的收率和纯度。
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,接着该铵锂盐与卤代物进行烷基化反应，提高三级胺的收率，由此保证了最终盐酸多塞平的收率和纯度。
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- 桂正;林健人;小松庆;田中正英 - 住友化学株式会社
- 2008-09-26 - 2010-08-25 - C07D313/12
- 本发明涉及二苯并氧杂化合物的制造方法，用脱水剂对式(I)(式中，R1、R2和R3分别独立地表示碳原子数1～2的烷基。)所示的二苯并氧杂衍生物进行处理，得到式(II)(式中，R1、R2和R3的意思与上述相同)所示的二苯并氧杂衍生物和式(III)(式中，R1、R2和R3的意思与上述相同)所示的二苯并氧杂衍生物的混合物，接着用该混合物进行处理，从而制备作为医药品有用的(Z)-11-(3-二甲氨基丙叉基)-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂-2-乙酸(通用名：奥洛他定)或其酸加成盐。
- 二苯并氧杂*化合物的提纯方法-200880109944.5
- 桂正;林健人;小松庆;田中正英 - 住友化学株式会社
- 2008-10-02 - 2010-08-25 - C07D313/12
- 本发明通过使式(I)所示的(Z)-11-(3-二甲氨基丙叉基)-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂-2-乙酸或其酸加成盐溶解于水和酮溶剂的混合溶剂中，使结晶从所得的溶液中析出的(Z)-11-(3-二甲氨基丙叉基)-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂-2-乙酸或其酸加成盐的提纯方法，可以高效且在工业上有利地提纯作为医药品有用的(Z)-11-(3-二甲氨基丙叉基)-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂-2-乙酸及其酸加成盐。
- 二苯并氧杂化合物的制造方法-200880004672.2
- 林健人;桂正;小松庆;田中正英 - 住友化学株式会社
- 2008-02-07 - 2009-12-16 - C07D313/12
- 本发明提供二苯并氧杂化合物的制造方法。通过在溶剂中，在酸的存在下，对式(I)(式中，Me表示甲基，R1、R2和R3分别独立地表示碳原子数1～4的烷基)所示的二苯并氧杂衍生物或其盐进行加热，可以高效地且在工业上有利地制造作为医药品有用的奥洛他定。
- 专利分类
