[发明专利]用于制备MK-7类型的维生素K2的方法有效
| 申请号： | 201380063042.3 | 申请日： | 2013-10-11 |
| 公开（公告）号： | CN104903282B | 公开（公告）日： | 2018-10-23 |
| 发明（设计）人： | 克日什托夫·克拉耶夫斯基;安杰伊·库特内尔;雅德维加·迪兹科瓦斯卡;雷吉娜·古图瓦斯卡;马乐科·纳皮乌尔科夫斯基;耶日·维尼亚尔斯基;马乐科·库比斯谢夫斯基;卢卡斯·耶迪纳克;亚采克·摩尔兹茨基;斯塔尼斯劳·威特科斯基;阿内塔·巴伊;彼得·瓦译加科 | 申请（专利权）人： | 纳托医药研发有限公司 |
| 主分类号： | C07C45/27 | 分类号： | C07C45/27;C07C49/683;C07C315/04;C07C317/18 |
| 代理公司： | 中原信达知识产权代理有限责任公司 11219 | 代理人： | 杨青;穆德骏 |
| 地址： | 塞浦路斯*** | 国省代码： | 塞浦路斯;CY |
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| 摘要： |
本发明涉及一种用于制备MK‑7类型的维生素K2的方法，所述方法的特征在于遵照“1+6”合成策略将“全反式”构型的六异戊二烯基链附连到甲萘氢醌的单异戊二烯基衍生物。根据本发明，将从式(II)的受保护的单异戊二烯基甲萘氢醌原位产生的α‑磺酰基碳负离子与式(VII)的六异戊二烯基卤化物在烷基化反应中进行反应，其中R1表示C1‑3烷基，并且其中X表示卤素原子，优选为溴，Z’和Z”两者表示H，或者Z’和Z”中的一个表示H并且另一个表示苯磺酰基‑SO2Ph。通过在烷基化反应中偶联两种三异戊二烯基单元并且分离或不分离中间体来获得式(VII)的六异戊二烯基卤化物。 |
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| 搜索关键词： | 用于 制备 mk 类型 维生素 sub 方法 | ||
【主权项】：
1.一种用于制备由式(I)表示的MK‑7类型的维生素K2的方法，![]()
所述方法包括下列步骤：(a)在强的有机金属碱存在下，将从式(II)的单异戊二烯基甲萘氢醌衍生物的苯基砜原位产生的α‑磺酰基碳负离子与作为烷基化剂的式(VII)的六异戊二烯基卤化物进行反应，以得到式(VIII)的甲萘氢醌的苯磺酰基衍生物，![]()
其中R1表示乙基，并且其中所述式(II)的单异戊二烯基甲萘氢醌衍生物的苯基砜为结晶形式，![]()
其中X表示卤素，Z’和Z”中的一个是H并且另一个是苯磺酰基‑SO2Ph；![]()
其中R1、Z’和Z”具有上面定义的含义，(b)通过还原消除从式(VIII)的甲萘氢醌衍生物除去苯磺酰基，以得到式(IX)的甲萘氢醌衍生物![]()
其中R1具有上面定义的含义；(c)对式(IX)的甲萘氢醌衍生物进行氧化脱酯，以得到式(I)的粗品甲萘醌化合物![]()
(d)任选地，对式(I)的粗品甲萘醌化合物进行纯化，以得到纯的MK‑7；其中所述式(VII)的六异戊二烯基卤化物在包含下列步骤的方法中获得：(i)在强碱存在下，将式(III)和(IV)的两种三异戊二烯基单元烷基化，以得到式(V)的化合物，![]()
其中：如果Y’和Y”中的一个表示苯磺酰基‑SO2Ph，则另一个Y’或Y”表示卤素原子，![]()
其中Z’和Z”中的一个表示H并且另一个表示苯磺酰基‑SO2Ph，(ii)从式(V)的化合物移除乙酰基，以得到式(VI)的六异戊二烯醇衍生物![]()
其中Z’和Z”中的一个表示H并且另一个表示苯磺酰基‑SO2Ph，(iii)将式(VI)的化合物与卤化剂反应，以得到式(VII)的苯磺酰基‑六异戊二烯基卤化物，![]()
其中X表示卤素，并且Z’和Z”具有上面为式(VI)所定义的含义。
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