[发明专利]一种N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的制备方法

摘要

发明属于医药技术领域，具体涉及一种N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的制备方法。本发明的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的制备方法，包括如下步骤：（1）L-邻苯二甲酰-丙氨酰氯的制备；（2）邻苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酸的制备；（3）邻苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酸酸酐的制备；（4）邻苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的制备；（5）N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺粗品的制备；（6）N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的精制品的制备。该制备方法作为中试或者生产规模工艺路线，最后脱保护工艺所得产品纯度较高，经过一次提纯产品液相纯度大于99.9%，杂质含量低。

主权项

一种N(2)‑L‑丙氨酰‑L‑谷氨酰胺的制备方法，包括如下步骤：（1）L‑邻苯二甲酰‑丙氨酰氯的制备L‑邻苯二甲酰‑丙氨酸用苯或者甲苯作为溶剂溶解，加入氯化亚砜或固体光气或五氯化磷或三氯化磷或三氯氧磷，于50‑60℃反应3小时，得到L‑邻苯二甲酰‑丙氨酰氯苯或甲苯溶液备用；（2）邻苯二甲酰‑L‑丙氨酰‑L‑谷氨酸的制备将氢氧化钠溶解在水中，氢氧化钠与水的重量比为1：10，降温至5℃，加入L‑谷氨酸，双滴加L‑邻苯二甲酰‑丙氨酰氯苯或甲苯溶液和碱溶液，控制反应温度5～10℃，维持反应液pH值9.5～10.5，滴加完毕后保温反应2小时，反应完毕，溶液静置分层，下层水层用盐酸或醋酸调酸至pH值2～3析出邻苯二甲酰‑L‑丙氨酰‑L‑谷氨酸沉淀，过滤得到湿品于55～60℃减压干燥至恒重，即得邻苯二甲酰‑L‑丙氨酰‑L‑谷氨酸干品；（3）邻苯二甲酰‑L‑丙氨酰‑L‑谷氨酸酸酐的制备：邻苯二甲酰‑L‑丙氨酰‑L‑谷氨酸加入甲苯，打入醋酸酐或者丙酸酐，80℃保温反应2小时，降温至20℃离心，烘干得到邻苯二甲酰‑L‑丙氨酰‑L‑谷氨酸酸酐；（4）邻苯二甲酰‑L‑丙氨酰‑L‑谷氨酰胺的制备：去离子水中加入邻苯二甲酰‑L‑丙氨酰‑L‑谷氨酸酸酐搅拌均匀，溶液降温至10℃以下；控制温度10～15℃通入液氨或滴加25%氨水，于10～15℃保温反应2小时，真空抽走过量氨，控制温度10～15℃用盐酸或者醋酸调酸至溶液pH至2～3；搅拌1小时离心，得到的湿品于80～90℃烘干，得到邻苯二甲酰‑L‑丙氨酰‑L‑谷氨酰胺；（5）N(2)‑L‑丙氨酰‑L‑谷氨酰胺粗品的制备：水或醇中加入邻苯二甲酰‑L‑丙氨酰‑L‑谷氨酰胺搅拌均匀，然后加入80%水合肼，升温至40‑60℃反应0.5‑2小时脱保护基，反应完毕用盐酸调酸至pH值6.5～7后离心，收集固体烘干后用去离子水溶解，离心，水溶液用的767活性炭脱色，用95%乙醇25℃析晶，离心得到N(2)‑L‑丙氨酰‑L‑谷氨酰胺粗品，烘干即可；（6）N(2)‑L‑丙氨酰‑L‑谷氨酰胺的精制品的制备：向1吨反应釜中打入纯化水，加入N(2)‑L‑丙氨酰‑L‑谷氨酰胺粗品，搅拌全部溶解后，加入767活性炭，在50～55℃搅拌脱色30分钟，过滤至析晶釜，搅拌下加入无水乙醇析晶，析晶完毕降温至20～25℃搅拌3小时离心，收集产品湿品后于60～70℃真空烘至恒重，即得N(2)‑L‑丙氨酰‑L‑谷氨酰胺的精制品。