[发明专利]一种高纯度枸橼酸他莫昔芬的制备方法无效
申请号: | 201310357673.8 | 申请日: | 2013-08-15 |
公开(公告)号: | CN103450036A | 公开(公告)日: | 2013-12-18 |
发明(设计)人: | 洪浩;马建国;李九远;张成勋;张磊 | 申请(专利权)人: | 凯莱英医药集团(天津)股份有限公司;凯莱英生命科学技术(天津)有限公司;天津凯莱英制药有限公司;凯莱英医药化学(阜新)技术有限公司;吉林凯莱英医药化学有限公司 |
主分类号: | C07C217/18 | 分类号: | C07C217/18;C07C213/08;C07C59/285;C07C51/41 |
代理公司: | 天津天麓律师事务所 12212 | 代理人: | 卢枫 |
地址: | 300457 天津市塘沽区*** | 国省代码: | 天津;12 |
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摘要: | 本发明公开了一种高纯度枸橼酸他莫昔芬的制备方法,该方法对目前路线存在的问题进行改进,是一种新的高纯度、低E型异构体含量的枸橼酸他莫昔芬的合成方法,采用简单易得的4-羟基二苯甲酮为原料,通过偶联反应、烷基化反应得到粗品2-[4-(1,2-二苯基-1-丁烯)-苯氧基]-N,N-二甲基乙胺,该粗品直接用于异构化反应,经过简单纯化后与枸橼酸成盐,可以方便得到E型异构体含量不超过0.05%的高纯度枸橼酸他莫昔芬。本工艺采用连投方式,只需一步纯化,解决了制药工业中成本高和难以得到高纯度他莫昔芬枸橼酸盐的困难。该工艺反应条件温和,操作简单,工艺稳定,纯度收率均较高,为规模化生产提供了一种选择。 | ||
搜索关键词: | 一种 纯度 枸橼酸 莫昔芬 制备 方法 | ||
【主权项】:
一种高纯度枸橼酸他莫昔芬的制备方法,其特征在于具体制备步骤如下:(1)偶联反应:向反应釜中加入醚类溶剂和锌粉,将体系降温至‑20~0℃并在该温度下向体系内滴加四氯化钛,加毕后在该温度下保温0.5~1h,然后将体系升温至60~70℃,保温2~4h,降温至10~30℃,滴加使用醚类溶剂溶解4‑羟基二苯甲酮和苯丙酮的溶液,滴毕后体系升温至60~70℃,保温搅拌至4‑羟基二苯甲酮反应完毕,降温至10~30℃,将体系用10~20%碳酸钾水溶液终止后分液,水相用醚类溶剂萃取,合并有机相浓缩得到粗品4‑(1,2‑二苯基‑1‑丁烯)苯酚(化合物5);(2)烷基化反应:在醇类溶剂存在条件下,加入粗品4‑(1,2‑二苯基‑1‑丁烯)苯酚(化合物5)和碱试剂,控温10~30℃,搅拌下加入2‑氯‑N,N‑二甲基乙胺,将体系升温至40~70℃,保温跟踪至化合物反应完全,将体系浓缩干,加入醚类溶剂后过滤,滤液浓缩干,得到粗品2‑[4‑(1,2‑二苯基‑1‑丁烯)‑苯氧基]‑N,N‑二甲基乙胺(化合物3);(3)异构化反应:向反应釜中加入酸和粗品2‑[4‑(1,2‑二苯基‑1‑丁烯)‑苯氧基]‑N,N‑二甲基乙胺(化合物3),将体系升温至30~60℃,保温跟踪至异构化完全,降温至20~25℃后抽滤,滤饼用碱溶液游离,有机溶剂萃取后浓缩干,使用重结晶溶剂重结晶得到(Z)‑2‑[4‑(1,2‑二苯基‑1‑丁烯)‑苯氧基]‑N,N‑二甲基乙胺(化合物I的游离碱),纯度 >99%,E异构体含量<0.05%;(4)成盐反应:向反应釜中加入有机溶剂和(Z)‑2‑[4‑(1,2‑二苯基‑1‑丁烯)‑苯氧基]‑N,N‑二甲基乙胺,控温20~40℃,然后滴加使用有机溶剂溶解的枸橼酸溶液,滴加完毕后搅拌3~6h后,降温至10~30℃抽滤,得到枸橼酸他莫昔芬(化合物I),纯度>99.5%,E异构体含量<0.05%。
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- 专利分类
C07 有机化学
C07C 无环或碳环化合物
C07C217-00 连接在同一个碳架上的含氨基和醚化的羟基的化合物
C07C217-02 .醚化的羟基和氨基连接在同一个碳架的非环碳原子上
C07C217-52 .醚化的羟基或氨基连接在同一个碳架的除六元芳环以外的其他环的碳原子上
C07C217-54 .醚化的羟基连接在至少1个六元芳环的碳原子上和氨基连接在非环碳原子上或连接在除同一个碳架的六元芳环以外的其他环的碳原子上
C07C217-76 .带有连接在六元芳环碳原子上的氨基和连接在非环碳原子或同一碳架的除六元芳环以外的其他环碳原子上的醚化羟基
C07C217-78 .带有连接在同一碳架的六元芳环的碳原子上的氨基和醚化羟基
C07C 无环或碳环化合物
C07C217-00 连接在同一个碳架上的含氨基和醚化的羟基的化合物
C07C217-02 .醚化的羟基和氨基连接在同一个碳架的非环碳原子上
C07C217-52 .醚化的羟基或氨基连接在同一个碳架的除六元芳环以外的其他环的碳原子上
C07C217-54 .醚化的羟基连接在至少1个六元芳环的碳原子上和氨基连接在非环碳原子上或连接在除同一个碳架的六元芳环以外的其他环的碳原子上
C07C217-76 .带有连接在六元芳环碳原子上的氨基和连接在非环碳原子或同一碳架的除六元芳环以外的其他环碳原子上的醚化羟基
C07C217-78 .带有连接在同一碳架的六元芳环的碳原子上的氨基和醚化羟基