[发明专利]一种高纯度枸橼酸他莫昔芬的制备方法

说明书

（一）技术领域：

本发明涉及有机合成制备化学领域，特别是一种高纯度枸橼酸他莫昔芬的制备方法。

（二）背景技术：

枸橼酸他莫昔芬的化学名称为（Z）-2-[4-(1,2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基]-N,N-二甲基乙胺枸橼酸盐（化合物I），结构式如下，它属于非固醇类抗雌激素药物，存在Z型和E型两个异构体，但只有Z型有治疗效果。枸橼酸他莫昔芬由帝国化学工业公司（ICI）研制开发，于1971年首次应用于临床，并于1978年获美国FDA批准用于治疗绝经前后各期乳腺癌。

目前已报道的枸橼酸他莫昔芬的制备方法有如下几种：

1.采用McMurry偶联法（见图1,J.Chem.Soc.,Perkin.Trans(I),1986,475），反应具有一定的立体选择性（Z/E=3:1），需要进一步纯化才能得到单一构型的产品。

2.采用先偶联后烷基化的方法（见图2，US1617890），不仅使产率增加，而且选择性有所提高（Z/E=7:1）。但是此方法但仍需通过重结晶纯化得到单一Z构型的产物，从而造成收率降低，成本增加。

3.帝国化学工业公司（ICI）报道的路线（见图3，EP168175;US4536516）通过醚化、格式试剂加成和脱水反应制备，但是产品中Z式含量较低。

4．以2-苯丁酸为原料，通过付克反应、胺化、格式试剂加成和脱水反应，以41%的收率制备得到产品（见图4，J.Chem.Soc.,Perkin.Trans(I),1987,1011;WO990508;WO9902509）。但是此方法使用的原料2-苯丁酸价格较贵，且选择性低，导致成本较高。

5．最近，一系列文献报道了采用金属催化进行枸橼酸他莫昔芬的选择性合成（J.Am.Chem.Soc.2003,125,14670-14671；J.Am.Chem.Soc.2007,129,12634）。这些方法的最大优点为反应为立体选择性，生成的产物全部为Z型产物，不需要拆分或者转化，不仅节约了时间，还减少了多余操作对产品的损失，但是也存在着所用的试剂昂贵且反应条件苛刻的明显缺陷。

以上所述的制备他莫昔芬的方法最主要的问题是生成的产物中同时含有E、Z两种异构体，为了得到Z式产物需要通过纯化步骤，不仅使产率降低，而且也增加了分离的步骤。EP127128报道了使用12N浓盐酸在35～60℃下反应可以翻转E构型产品到Z构型，得到Z式含量达到90%。CN1062901报道了用浓硫酸或盐酸等强酸在35～60℃反应，后续成盐后E构型异构体含量0.2%～0.4%，收率85.7～87.5%。CN1247860报道了采用0.05%～25%的稀硫酸加热溶解降温析晶的方法将E型异构体含量不大于5%的他莫昔芬或其枸橼酸盐制成E型异构体含量不高于0.05%的他莫昔芬及其枸橼酸盐的方法。

（三）发明内容：

本发明的目的在于提供一种高纯度枸橼酸他莫昔芬的制备方法，该方法对目前路线存在的问题进行改进，是一种新的高纯度、低E型异构体含量的枸橼酸他莫昔芬的合成方法，采用简单易得的4-羟基二苯甲酮为原料，通过偶联反应、烷基化反应得到粗品2-[4-(1,2-二苯基-1-丁烯)-苯氧基]-N,N-二甲基乙胺，该粗品直接用于异构化反应，经过简单纯化后与枸橼酸成盐，可以方便得到E型异构体含量不超过0.05%的高纯度枸橼酸他莫昔芬（化合物I，见图5）。本工艺采用连投方式，只需一步纯化，解决了制药工业中成本高和难以得到高纯度他莫昔芬枸橼酸盐的困难。该工艺反应条件温和，操作简单，工艺稳定，纯度收率均较高，为规模化生产提供了一种选择。

本发明的技术方案：一种高纯度枸橼酸他莫昔芬的制备方法，其特征在于具体制备步骤如下：

（1）偶联反应：向反应釜中加入醚类溶剂和锌粉，将体系降温至-20～0℃并在该温度下向体系内滴加四氯化钛，加毕后在该温度下保温0.5～1h，然后将体系升温至60～70℃，保温2～4h，降温至10～30℃，滴加使用醚类溶剂溶解4-羟基二苯甲酮和苯丙酮的溶液，滴毕后体系升温至60～70℃，保温搅拌至4-羟基二苯甲酮反应完毕，降温至10～30℃，将体系用10～20%碳酸钾水溶液终止后分液，水相用醚类溶剂萃取，合并有机相浓缩得到粗品4-（1,2-二苯基-1-丁烯）苯酚（化合物5）；