[发明专利]3位双β-咔啉碱类化合物、其制法和其药物组合物与用途

摘要

本发明公开了3位连接双β-咔啉碱类化合物、其制法和其药物组合物与用途。具体而言，所述的双β-咔啉碱类化合物及其可药用盐如通式I所述，这类双β-咔啉碱类化合物的制备是通过β-咔啉中间体和二卤代烷烃缩合。本发明还公开了一种药物组合物，包括有效剂量的式I所示双β-咔啉碱类化合物和药效学上可接受的载体，以及这类双β-咔啉碱类化合在制备抗肿瘤药物中的应用，包括黑色素瘤、胃癌、肺癌、乳腺癌、肾癌、肝癌、口腔表皮癌、宫颈癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌。

主权项

1.如通式I所示的双β-咔啉碱类化合物及其可药用盐，n选自2-14的自然数；R₁选自氢、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷氧基、巯基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷硫基、C1-6烷氧C1-6烷基、氨基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷氨基、其中包括单烷氨基和双烷氨基、醛基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷酰基、羧基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基-酯基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷酰氧基、氨基甲酰基、C2-6的烯烃、卤素、硝基、氰基、取代或非取代的五或六元芳基、取代或非取代的含有1-4个选自N，O或S的杂原子的五或六元杂芳基、取代或非取代的五或六元芳基(CH₂)_j-并且j选自1-6的整数、取代或非取代的含有1-4个选自N，O或S的杂原子的五或六元杂芳基(CH₂)_K-并且K选自1-6的整数；R₆选自H、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷氧基、巯基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷硫基、C1-6烷氧C1-6烷基、氨基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷氨基、其中包括单烷氨基和双烷氨基、醛基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷酰基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷氧基酰基、羧基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷酰氧基、氨基甲酰基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷胺酰基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷酰胺基、C2-6的烯烃、卤素、硝基、氰基；R₇选自H、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷氧基、巯基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷硫基、C1-6烷氧C1-6烷基、氨基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷氨基、其中包括单烷氨基和双烷氨基、醛基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷酰基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷氧基酰基、羧基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷酰氧基、氨基甲酰基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷胺酰基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷酰胺基、C2-6的烯烃、卤素、硝基、氰基；R₈选自H、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷氧基、巯基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷硫基、C1-6烷氧C1-6烷基、氨基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷氨基、其中包括单烷氨基和双烷氨基、醛基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷酰基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷氧基酰基、羧基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷酰氧基、氨基甲酰基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷胺酰基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷酰胺基、C2-6的烯烃、卤素、硝基、氰基；R₉选自氢、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷氧基、巯基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷硫基、C1-6烷氧C1-6烷基、醛基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷酰基、羧基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基-酯基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷酰氧基、氨基甲酰基、C2-6的烯烃、卤素、硝基、氰基、取代或非取代的五或六元芳基、取代或非取代的含有1-4个选自N，O或S的杂原子的五或六元杂芳基、取代或非取代的五或六元芳基(CH₂)_f-并且f选自1-6的整数、取代或非取代的含有1-4个选自N，O或S的杂原子的五或六元杂芳基(CH₂)_g-并且g选自1-6的整数；取代或非取代的五-六元芳基上的取代基选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧C1-6烷基；取代或非取代的含有1-4个选自N，O或S的杂原子的五-六元杂芳基上的取代基选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧C1-6烷基；取代或非取代的C1-6直链或支链烷基上的取代基选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基。