[发明专利]3位双β-咔啉碱类化合物、其制法和其药物组合物与用途

说明书

技术领域

本发明涉及一类3位双β-咔啉碱类化合物及其可药用盐，其制备方法，还有这类化合物的药物组合物，及其在制备抗肿瘤药物中的应用；属于医药技术领域。

背景技术

Jiang等(2002)报道了通过1位亚甲基桥连接的双-3，4-二氢-β-咔啉和双-β-咔啉化合物的设计和合成，发现这类双β-咔啉碱对L1210细胞系具有细胞毒性。

Cook等(2005，2010)报道了6位炔基桥连接的双β-咔啉的合成方法，随后证实该类双β-咔啉碱对苯并二氮受体(Bz)和γ-氨基丁酸(GABA)受体具有良好的亲和力。

Winckler等(2010)设计了2位亚甲基桥连接和9位亚甲基桥连接的双-3，4-二氢-β-咔啉和双-β-咔啉化合物并证实这类化合物具有较好的乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶抑制活性。

Zheng等(2011)根据Winckler等的合成方法，合成了9位亚甲基桥连接且¹¹C标记的双-3，4-二氢-β-咔啉和双-β-咔啉化合物，发现这类双β-咔啉化合物可作为正电放射断层摄影术的新型显像剂而用于阿尔茨海默病(AD)病人体内乙酰胆碱酯酶的成像，但是没有披露这类化合物在抗肿瘤方面的作用。

文献报道的1位桥连接的双β-咔啉碱

文献报道的6位桥连接的双β-咔啉碱

文献报道的2位桥连接的双β-咔啉碱

文献报道的9位连接的双β-咔啉碱

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一类新的抗肿瘤化合物，即3位连接双β-咔啉碱类化合物。

本发明要解决的技术问题是提供这类化合物的制备方法。

本发明要解决的技术问题是提供含有这类化合物的药物组合物。

本发明要解决的技术问题是提供这类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

本发明要解决的技术问题，本发明提供如下的技术方案，本发明的3位连接双β-咔啉碱类化合物及其可药用盐，如通式I所示，

其中，

n选自2-14的自然数。即n选自2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14的自然数。

优选的n选自3-12的自然数。即n选自3，4，5，6，7，8，9，10，11，12的自然数。

更有选的n选自6-10的自然数。即n选自6，7，8，9，10的自然数。

R₁选自氢、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷氧基、巯基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷硫基、C1-6烷氧C1-6烷基、氨基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷氨基、其中包括单烷氨基和双烷氨基、醛基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷酰基、羧基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基-酯基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷酰氧基、氨基甲酰基、C2-6的烯烃、卤素、硝基、氰基、取代或非取代的五或六元芳基、取代或非取代的含有1-4个选自N，O或S的杂原子的五或六元杂芳基、取代或非取代的五或六元芳基(CH₂)_j-并且j选自1-6的整数、取代或非取代的含有1-4个选自N，O或S的杂原子的五或六元杂芳基(CH₂)_K-并且K选自1-6的整数；

取代或非取代的五-六元芳基上的取代基选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧C1-6烷基；

取代或非取代的含有1-4个选自N，O或S的杂原子的五-六元杂芳基上的取代基选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧C1-6烷基；

取代或非取代的C1-6直链或支链烷基上的取代基选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基；

优选的五元芳基选自

优选的六元芳基选自

优选的含有1-4个选自N，O或S的杂原子的五元杂环基选自：

优选的含有1-4个选自N，O或S的杂原子的六元杂环基选自：