[发明专利]取代的2－氨基嘧啶－4－酮、其药物组合物和其在治疗和/或预防Αβ相关病理中的用途

摘要

本发明涉及具有以下结构式I的新颖化合物及其可药用盐、组合物和使用方法。这些新颖的化合物可用于治疗或预防认知缺损、阿尔茨海默病、神经变性和痴呆。

主权项

1.游离碱形式的式I化合物或其可药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物:其中R¹选自氢、C_1-6烷基、C_3-6烯基、C_3-6炔基、C_3-6环烷基、C_5-7环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、C_1-6烷基C_3-6环烷基、C_1-6烷基芳基、C_1-6烷基杂芳基或C_1-6烷基杂环基，其中所述C_1-6烷基、C_3-6烯基、C_3-6炔基、C_3-6环烷基、C_5-7环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、C_1-6烷基C_3-6环烷基、C_1-6烷基芳基、C_1-6烷基杂芳基或C_1-6烷基杂环基任选取代有一个、两个或三个A；R²选自氢、硝基、氰基、-Q-C_1-6烷基、-Q-C_2-6烯基、-Q-C_2-6炔基、-Q-C_3-6环烷基、-Q-C_5-7环烯基、-Q-C_1-6烷基C_3-6环烷基、-Q-芳基、-Q-杂芳基、-Q-C_1-6烷基芳基、-Q-C_1-6烷基杂芳基、-Q-杂环基或-Q-C_1-6烷基杂环基，其中所述-Q-C_1-6烷基、-Q-C_2-6烯基、-Q-C_2-6炔基、-Q-C_3-6环烷基、-Q-C_5-7环烯基、-Q-C_1-6烷基C_3-6环烷基、-Q-芳基、-Q-杂芳基、-Q-C_1-6烷基芳基、-Q-C_1-6烷基杂芳基、-Q-杂环基或-Q-C_1-6烷基杂环基任选被一个、两个或三个R⁷取代；-Q-为直接键、-CONH-、-CO-、-CON(C_1-6烷基)-、-CON(C_3-6环烷基)-、-SO-、-SO₂-、-SO₂NH-、-SO₂N(C_1-6烷基)-、-SO₂N(C_3-6环烷基)-、-NHSO₂-、-N(C_1-6烷基)SO₂-、-NHCO-、-N(C_1-6烷基)CO-、-N(C_3-6环烷基)CO-或-N(C_3-6环烷基)SO₂-；R³为(C(R²⁷)(R²⁸))_nR⁶、C_2-4烯基R⁶、C_2-4炔基R⁶、C_5-7环烯基R⁶、硝基或氰基，如果n>1，那么各C(R²⁷)(R²⁸)彼此独立；R²⁷和R²⁸独立选自氢、C_1-6烷基、氰基、卤素或硝基；或R²⁷和R²⁸一起形成氧代、C_3-6环烷基或杂环基；R⁴和R⁵选自氢、硝基、氰基、-Q-C_1-6烷基、-Q-C_2-6烯基、-Q-C_2-6炔基、-Q-C_3-6环烷基、-Q-C_5-7环烯基、-Q-C_1-6烷基C_3-6环烷基、-Q-芳基、-Q-杂芳基、-Q-C_1-6烷基芳基、-Q-C_1-6烷基杂芳基、-Q-杂环基或-Q-C_1-6烷基杂环基，其中所述-Q-C_1-6烷基、-Q-C_2-6烯基、-Q-C_2-6炔基、-Q-C_3-6环烷基、-Q-C_5-7环烯基、-Q-C_1-6烷基C_3-6环烷基、-Q-芳基、-Q-杂芳基、-Q-C_1-6烷基芳基、-Q-C_1-6烷基杂芳基、-Q-杂环基或-Q-C_1-6烷基杂环基任选被一个、两个或三个R⁷取代；或R⁴和R⁵可任选一起结合形成C_3-7环烷基、C_5-7环烯基或杂环，所述基团任选被一个、两个或三个R⁷取代；或与直接毗邻R²和R³所连碳的碳连接的R⁴或R⁵与R²或R³一起结合形成C_3-7环烷基、C_5-7环烯基或杂环，所述基团任选被一个、两个或三个R⁷取代；R⁶选自甲基、C_3-6环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述甲基、C_3-6环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选取代有1至4个R⁷，并且其中各芳基或杂芳基中的任意一个可任选与4、5、6或7元环烷基、环烯基或杂环基稠合成二环环系，其中所述二环环系任选取代有1至4个A，条件为所述二环不是茚满、苯并[1，3]二氧杂环戊烯或2，3-二氢苯并[1，4]-二噁英环系；R⁷选自卤素、硝基、CHO、C_0-6烷基CN、OC_1-6烷基CN、C_0-6烷基OR⁸、OC_2-6烷基OR⁸、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C_0-6烷基NR⁸R⁹、OC_2-6烷基NR⁸R⁹、OC_2-6烷基OC_2-6烷基NR⁸R⁹、NR⁸OR⁹、C_0-6烷基CO₂R⁸、OC_1-6烷基CO₂R⁸、C_0-6烷基CONR⁸R⁹、OC_1-6烷基CONR⁸R⁹、OC_2-6烷基NR⁸(CO)R⁹、C_0-6烷基NR⁸(CO)R⁹、O(CO)NR⁸R⁹、NR⁸(CO)OR⁹、NR⁸(CO)NR⁸R⁹、O(CO)OR⁸、O(CO)R⁸、C_0-6烷基COR⁸、OC_1-6烷基COR⁸、NR⁸(CO)(CO)R⁸、NR⁸(CO)(CO)NR⁸R⁹、C_0-6烷基SR⁸、C_0-6烷基(SO₂)NR⁸R⁹、OC_1-6烷基NR⁸(SO₂)R₉、OC_0-6烷基(SO₂)NR⁸R⁹、C_0-6烷基(SO)NR⁸R⁹、OC_1-6烷基(SO)NR⁸R⁹、OSO₂R⁸、SO₃R⁸、C_0-6烷基NR⁸(SO₂)NR⁸R⁹、C_0-6烷基NR⁸(SO)R⁹、OC_2-6烷基NR⁸(SO)R⁸、OC_1-6烷基SO₂R⁸、C_1-6烷基SO₂R⁸、C_0-6烷基SOR⁸、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_0-6烷基C_3-6环烷基、C_0-6烷基芳基、C_0-6烷基杂芳基、C_0-6烷基杂环基和OC_2-6烷基杂环基，其中任意C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_0-6烷基C_3-6环烷基、C_0-6烷基芳基、C_0-6烷基杂芳基、C_0-6烷基杂环基和OC_2-6烷基杂环基可任选被一个或多个R¹⁴取代，并且其中各芳基或杂芳基中的任意一个可任选与4、5、6或7元环烷基、环烯基或杂环基稠合成二环环系，其中所述二环环系任选取代有1至4个A，条件为所述二环环系不是茚满、苯并[1，3]二氧杂环戊烯或2，3-二氢苯并[1，4]-二噁英环系；R¹⁴选自卤素、硝基、CHO、C_0-6烷基CN、OC_1-6烷基CN、C_0-6烷基OR⁸、OC_1-6烷基OR⁸、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C_0-6烷基NR⁸R⁹、OC_2-6烷基NR⁸R⁹、OC_2-6烷基OC_2-6烷基NR⁸R⁹、NR⁸OR⁹、C_0-6烷基CO₂R⁸、OC_1-6烷基CO₂R⁸、C_0-6烷基CONR⁸R⁹、OC_1-6烷基CONR⁸R⁹、OC_2-6烷基NR⁸(CO)R⁹、C_0-6烷基NR⁸(CO)R⁹、O(CO)NR⁸R⁹、NR⁸(CO)OR⁹、NR⁸(CO)NR⁸R⁹、O(CO)OR⁸、O(CO)R⁸、C_0-6烷基COR⁸、OC_1-6烷基COR⁸、NR⁸(CO)(CO)R⁸、NR⁸(CO)(CO)NR⁸R⁹、C_0-6烷基SR⁸、C_0-6烷基(SO₂)NR⁸R⁹、OC_2-6烷基NR⁸(SO₂)R⁹、OC_0-6烷基(SO₂)NR⁸R⁹、C_0-6烷基(SO)NR⁸R⁹、OC_1-6烷基(SO)NR⁸R⁹、OSO₂R⁸、OR⁸、SO₃R⁸、C_0-6烷基NR⁸(SO₂)NR⁸R⁹、C_0-6烷基NR⁸(SO)R⁹、OC_2-6烷基NR⁸(SO)R⁸、OC_1-6烷基SO₂R⁸、C_1-6烷基SO₂R⁸、C_0-6烷基SOR⁸、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_0-6烷基C_3-6环烷基、C_0-6烷基芳基、C_0-6烷基杂芳基、C_0-6烷基杂环基和OC_2-6烷基杂环基，其中任意C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_0-6烷基C_3-6环烷基、C_0-6烷基芳基、C_0-6烷基杂芳基、C_0-6烷基杂环基和OC_2-6烷基杂环基可任选被1至4个A取代；R⁸和R⁹独立选自氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C_0-6烷基C_3-6环烷基、C_0-6烷基芳基、C_0-6烷基杂芳基、C_0-6烷基杂环基和C_1-6烷基NR¹⁰R¹¹，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_0-6烷基C_3-6环烷基、C_0-6烷基芳基、C_0-6烷基杂芳基或C_0-6烷基杂环基任选被A取代；或R⁸和R⁹可一起形成4至6元杂环，其含有一个或多个选自N、O或S的杂原子，所述4至6元杂环任选被A取代；只要两个R⁸出现在所述结构中，那么它们就可任选一起形成5或6元杂环，其含有一个或多个选自N、O或S的杂原子，所述5或6元杂环任选被A取代；R¹⁰和R¹¹独立选自氢、C_1-6烷基、C_3-6烯基、C_3-6炔基、C_0-6烷基C_3-6环烷基、C_0-6烷基芳基、C_0-6烷基杂环基和C_0-6烷基杂芳基，其中所述C_1-6烷基、C_3-6烯基、C_3-6炔基、C_0-6烷基C_3-6环烷基、C_0-6烷基芳基、C_0-6烷基杂芳基或C_0-6烷基杂环基任选被A取代；或R¹⁰和R¹¹可一起形成4至6元杂环，其含有一个或多个选自N、O或S的杂原子并且任选被A取代；m为1或2；n为0、1、2或3；A选自氧代、卤素、硝基、CN、OR¹²、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_0-6烷基芳基、C_0-6烷基杂芳基、C_0-6烷基C_3-6环烷基、C_0-6烷基杂环基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、OC_2-6烷基NR¹²R¹³、NR¹²R¹³、CONR¹²R¹³、NR¹²(CO).R¹³、O(CO)C_1-6烷基、(CO)OC_1-6烷基、COR¹²、(SO₂)NR¹²R¹³、NHSO₂R¹²、SO₂R¹²、SOR¹²、(CO)C_1-6烷基NR¹²R¹³、(SO₂)C_1-6烷基NR¹²R¹³、OSO₂R¹²和SO₃R¹²，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_0-6烷基芳基、C_0-6烷基杂芳基、C_0-6烷基杂环基和C_0-6烷基C_3-6环烷基可任选取代有卤素、OSO₂R¹²、SO₃R¹²、硝基、氰基、OR¹²、C_1-6烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基；R¹²和R¹³独立选自氢、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其中所述C_1-6烷基、C_3-6环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选被一个、两个或三个以下基团取代:羟基、氰基、卤素或C_1-3烷基氧基；或R¹²和R¹³可一起形成4至6元杂环，其含有一个或多个选自N、O或S的杂原子并且任选被羟基、C_1-3烷基氧基、氰基或卤素取代；条件为R¹、R²、R³、R⁴或R⁵中芳基或杂芳基中的任意一个取代有OSO₂R⁸、SO₃R⁸、OSO₂R¹²或SO₃R¹²；或条件为当R¹、R²、R³、R⁴或R⁵中各芳基或杂芳基中的任意一个与4、5、6或7元环烷基、环烯基或杂环基稠合成二环环系时，其中所述二环环系任选取代有1至4个A，所述二环不是茚满、苯并[1，3]二氧杂环戊烯或2，3-二氢苯并[1，4]-二噁英环系；或条件为当R¹为C_3-6炔基或C_5-7环烯基时，所述基团任选取代有一个、两个或三个A；或条件为Q选自-NHSO₂-、-N(C_1-6烷基)SO₂-、-SO₂NH-、-SO₂N(C_1-6烷基)-或-SO₂N(C_3-6环烷基)-或-N(C_3-6环烷基)SO₂-；或条件为R³选自C_2-4烯基R⁶、C_2-4炔基R⁶、C_5-7环烯基R⁶或硝基；或条件为R²选自硝基、C_2-6炔基、C_5-7环烯基或C_2-6烯基，其中所述C_2-6炔基、C_5-7环烯基或C_2-6烯基任选被一个、两个或三个R⁷取代；或条件为R⁴或R⁵独立选自硝基、C_2-6炔基、C_5-7环烯基或C_2-6烯基，其中所述C_2-6炔基、C_5-7环烯基或C_2-6烯基任选被一个、两个或三个R⁷取代；或条件为当Q为-SO-或-SO₂-时，所述-SO-或-SO₂-与碳连接。