[发明专利]用作糖原合酶激酶3β抑制剂(GSK3抑制剂)的杂芳胺化合物

摘要

本发明涉及式(I)化合物，其N－氧化物、可药用加成盐、季铵和立体化学异构体，其中环A为6－元杂环；R¹为氢；芳基；甲酰基；C_1－6烷基羰基；任选取代的C_1－6烷基；C_1－6烷氧基羰基；任选取代的C_1－6烷氧基羰基C_1－6烷基羰基；X为直接键或连接原子或基团；Z为直接键或连接原子或基团；R²为氢，C_1－10烷基，C_2－10链烯基，C_2－10炔基，碳环或杂环，所述各基团可任选被取代；R³为氢；羟基；卤素；任选取代的C_1－6烷基或C_1－6链烯基或C_2－6炔基；C_1－6烷氧基；C_1－6烷硫基；C_1－6烷氧羰基；C_1－6烷基羰氧基；羰基；氰基；硝基；氨基；单或二(C_1－6烷基)氨基；多卤代C_1－6烷基；多卤代C_1－6烷氧基；多卤代C_1－6烷硫基；R²¹；R²¹－C_1－6烷基；R²¹－O－；R²¹－S－；R²¹－C(＝O)－；R²¹－S(＝O) _p－；R⁷－S＝O R⁷－S(＝O) _p－NH－；R²¹－S(＝O) _p－NH－；R⁷－C(＝O)－；－NHC(＝O)H；－C(＝O)NHNH₂；R⁷－C(＝O)－NH－；R²¹－C(＝O)－NH－；－C(＝NH)R⁷；－C(＝NH)R²¹；R⁴为任选取代的杂环，条件是－X－R²和/或R³不能为氢；它们的用途；包含它们的药物组合物以及它们的制备方法。

主权项

1.下式化合物其N-氧化物、可药用加成盐、季铵和立体化学异构体，其中：环A为吡啶基，嘧啶基，吡嗪基或哒嗪基；R¹为氢；芳基；甲酰基；C_1-6烷基羰基；C_1-6烷基；C_1-6烷氧基羰基；被甲酰基，C_1-6烷基羰基，C_1-6烷氧基羰基，C_1-6烷基羰氧基取代的C_1-6烷基；任选被C_1-6烷氧基羰基取代的C_1-6烷氧基C_1-6烷基羰基；X为-NR¹-；-NH-NH-；-N＝N-；-O-；-C(＝O)-；-C(＝S)-；-O-C(＝O)-；-C(＝O)-O-；-O-C(＝O)-C_1-6烷基；-C(＝O)-O-C_1-6烷基；-O-C_1-6烷基-C(＝O)-；-C(＝O)-C_1-6烷基-O-；-O-C(＝O)-NR¹-；-NR¹-C(＝O)-O-；-O-C(＝O)-C(＝O)-；-C(＝O)-NR¹-；-NR¹-C(＝O)-；-C(＝S)-NR¹-，-NR¹-C(＝S)-；-NR¹-C(＝O)-NR¹-；-NR¹-C(＝S)-NR¹-；-NR¹-S(＝O)-NR¹-；-NR¹-S(＝O)₂-NR¹-；-C_1-6烷基-C(＝O)-NR¹-；-O-C_1-6烷基-C(＝O)-NR¹-；-C_1-6烷基-O-C(＝O)-NR¹；-C_1-6烷基-；-O-C_1-6烷基-；-C_1-6烷基-O-；-NR¹-C_1-6烷基-；-C_1-6烷基-NR¹-；-NR¹-C_1-6烷基-NR¹-；-NR¹-C_1-6烷基-C_3-7环烷基-；-C_2-6链烯基-；-C_2-6炔基-；-O-C_2-6链烯基-；-C_2-6链烯基-O-；-NR¹-C_2-6链烯基-；-C_2-6链烯基-NR¹-；-NR¹-C_2-6链烯基-NR¹-；-NR¹-C_2-6链烯基-C_3-7环烷基-；-O-C_2-6炔基-；-C_2-6炔基-O-；-NR¹-C_2-6炔基-；-C_2-6炔基-NR¹-；-NR¹-C_2-6炔基-NR¹-；-NR¹-C_2-6炔基-C_3-7环烷基-；-O-C_1-6烷基-O-；-O-C_2-6链烯基-O-；-O-C_2-6炔基-O-；-CHOH-；-S-；-S(＝O)-；-S(＝O)₂-；-S(＝O)-NR¹-；-S(＝O)₂-NR¹-；-NR¹-S(＝O)-；-NR¹-S(＝O)₂-；-S-C_1-6烷基-；-C_1-6烷基-S-；-S-C_2-6链烯基-；-C_2-6链烯基-S-；-S-C_2-6炔基-；-C_2-6炔基-S-；-O-C_1-6烷基-S(＝O)₂-或直接键；Z为直接键，C_1-6亚烷基；C_2-6亚烯基；C_2-6亚炔基；-O-；-O-C_1-6烷基-；-S-；-C(＝O)-；-C(＝O)-O-；-O-C(＝O)-；-C(＝S)-；-S(＝O)-；-S(＝O)₂-；-NR¹-；-NR¹-C_1-6烷基-；-NR¹-C(＝O)-；-O-C(＝O)-NR¹-；-NR¹-C(＝O)-O-；-NR¹-C(＝S)-；-S(＝O)-NR¹-；-S(＝O)₂-NR¹-；-NR¹-S(＝O)-；-NR¹-S(＝O)₂-；-NR¹-C(＝O)-NR¹-；-NR¹-C(＝S)-NR¹-；-NR¹-S(＝O)-NR¹-；-NR¹-S(＝O)₂-NR¹-；R²为氢，C_1-10烷基，C_2-10链烯基，C_2-10炔基，R²⁰，可能的话，R²所表示的各基团可任选被一个或多个各自独立选自以下的取代基取代：＝S；＝O；R¹⁵；羟基；卤素；硝基；氰基；R¹⁵-O-；SH；R¹⁵-S-；甲酰基；羧基；R¹⁵-C(＝O)-；R¹⁵-O-C(＝O)-；R¹⁵-C(＝O)-O-；R¹⁵-O-C(＝O)-O-；-SO₃H；R¹⁵-S(＝O)-；R¹⁵-S(＝O)₂-；R⁵R⁶N；R⁵R⁶N-C_1-6烷基；R⁵R⁶N-C_3-7环烷基；R⁵R⁶N-C_1-6烷氧基；R⁵R⁶N-C(＝O)-；R⁵R⁶N-C(＝S)-；R⁵R⁶N-C(＝O)-NH-；R⁵R⁶N-C(＝S)-NH-；R⁵R⁶N-S(＝O)_n-；R⁵R⁶N-S(＝O)_n-NH-；R¹⁵-C(＝S)-；R¹⁵-C(＝O)-NH-；R¹⁵-O-C(C＝O)-NH-；R¹⁵-S(＝O)_n-NH-；R¹⁵-O-S(＝O)_n-NH-；R¹⁵-C(＝S)-NH-；R¹⁵-O-C(＝S)-NH-；R¹⁷R¹⁸N-Y_1a-；R¹⁷R¹⁸N-Y₂-NR¹⁶-Y₁-；R¹⁵-Y₂-NR¹⁹-Y₁-；H-Y₂-NR¹⁹-Y₁-；R³为氢；羟基；卤素；C_1-6烷基；被氰基，羟基或-C(＝O)R⁷取代的C_1-6烷基；C_2-6链烯基；被一个或多个卤原子或氰基取代的C_2-6链烯基；C_2-6炔基；被一个或多个卤原子或氰基取代的C_2-6炔基；C_1-6烷氧基；C_1-6烷硫基；C_1-6烷氧基羰基；C_1-6烷基羰氧基；羧基；氰基；硝基；氨基；单-或二(C_1-6烷基)氨基；多卤代C_1-6烷基；多卤代C_1-6烷氧基；多卤代C_1-6烷硫基；R²¹；R²¹-C_1-6烷基；R²¹-O-；R²¹-S-；R²¹-C(＝O)-；R²¹-S(＝O)_p-；R⁷-S(＝O)_p-；R⁷-S(＝O)_p-NH-；R²¹-S(＝O)_p-NH-；R⁷-C(＝O)-；-NHC(＝O)H；-C(＝O)NHNH₂；R⁷-C(＝O)-NH-；R²¹-C(＝O)-NH-；-C(＝NH)R⁷；-C(＝NH)R²¹；R⁴为饱和的单环、二环或三环杂环；部分饱和的单环、二环或三环杂环或芳族单环、二环或三环杂环；可能的话，所述各杂环任选被一个或多个各自独立选自以下的取代基取代：＝S；＝O；R¹⁵；羟基；卤素；硝基；氰基；R¹⁵-O-；SH；R¹⁵-S-；甲酰基；羧基；R¹⁵-C(＝O)-；R¹⁵-O-C(＝O)-；R¹⁵-C(＝O)-O-；R¹⁵-O-C(＝O)-O-；-SO₃H；R¹⁵-S(＝O)-；R¹⁵-S(＝O)₂-；R⁵R⁶N；R⁵R⁶N-C_1-6烷基；R⁵R⁶N-C_3-7环烷基；R⁵R⁶N-C_1-6烷氧基；R⁵R⁶N-C(＝O)-；R⁵R⁶N-C(＝S)-；R⁵R⁶N-C(＝O)-NH-；R⁵R⁶N-C(＝S)-NH-；R⁵R⁶N-S(＝O)_n-；R⁵R⁶N-S(＝O)_n-NH-；R¹⁵-C(＝S)-；R¹⁵-C(＝O)-NH-；R¹⁵-O-C(C＝O)-NH-；R¹⁵-S(＝O)_n-NH-；R¹⁵-O-S(＝O)_n-NH-；R¹⁵-C(＝S)-NH-；R¹⁵-O-C(＝S)-NH-；R¹⁷R¹⁸N-Y_1a-；R¹⁷R¹⁸N-Y₂-NR¹⁶-Y₁-；R¹⁵-Y₂-NR¹⁹-Y₁-；H-Y₂-NR¹⁹-Y₁-；R⁵和R⁶各自独立地为氢，R⁸，-Y₁-NR⁹-Y₂-NR¹⁰R¹¹，-Y₁-NR⁹-Y₁-R⁸，-Y₁-NR⁹R¹⁰，或者R⁵和R⁶可以与它们所连接的氮一起形成3-8元的饱和或部分饱和的单杂环，或形成4-8元芳族单杂环，所述杂环各自可任选被一个或多个选自R¹²、R¹³和R¹⁴的取代基取代，或者所述杂环各自可任选与苯环稠合，其中所述苯环任选被一个或多个选自R¹²、R¹³和R¹⁴的取代基取代；R⁷为C_1-6烷基；C_1-6烷氧基，氨基，单-或二(C_1-6烷基)氨基或多卤代C_1-6烷基；R⁸为C_1-6烷基；C_2-6链烯基；C_2-6炔基；饱和的单环、二环或三环碳环；部分饱和的单环、二环或三环碳环；芳香性的单环、二环或三环碳环；饱和的单环、二环或三环杂环；部分饱和的单环、二环或三环杂环；芳族单环、二环或三环杂环；被饱和的单环、二环或三环碳环或被部分饱和的单环、二环或三环碳环或被芳香性的单环、二环或三环碳环或被饱和的单环、二环或三环杂环或被部分饱和的单环、二环或三环杂环或被芳族单环、二环或三环杂环取代的C_1-6烷基；该R⁸表示的各基团可任选被一个或多个选自R¹²、R¹³和R¹⁴的取代基取代；R⁹，R¹⁰和R¹¹各自独立地为氢或R⁸，或者R⁹、R¹⁰和R¹¹中的任意两个可一起表示C_1-6亚烷基或C_2-6亚烯基，从而与它们所连接的氮原子一起形成3-8元的饱和或部分饱和的单杂环或4-8元的芳族单杂环；所述杂环各自可任选被一个或多个选自R¹²、R¹³和R¹⁴的取代基取代；R¹²、R¹³和R¹⁴各自独立地为氢；R¹⁵；羟基；卤素；硝基；氰基；R¹⁵-O-；SH；R¹⁵-S-；甲酰基；羧基；R¹⁵-C(＝O)-；R¹⁵-O-C(＝O)-；R¹⁵-C(＝O)-O-；R¹⁵-O-C(＝O)-O-；-SO₃H；R¹⁵-S(＝O)-；R¹⁵-S(＝O)₂-；R¹⁵R¹⁶N-S(＝O)-；R¹⁵R¹⁶N-S(＝O)₂-R¹⁷R¹⁸N-Y₁-；R¹⁷R¹⁸N-Y₂-NR¹⁶-Y₁-；R¹⁵-Y₂-NR¹⁹-Y₁-；H-Y₂-NR¹⁹-Y₁-；氧代，或者R¹²、R¹³和R¹⁴中的任意两个可一起表示C_1-6亚烷基或C_2-6亚烯基，从而与它们所连接的原子一起形成3-8元饱和或部分饱和的单碳环或单杂环或形成4-8元的芳族单碳环或单杂环；或者R¹²、R¹³和R¹⁴中的任意两个可一起表示-O-(CH₂)_r-O-，从而与它们所连接的原子一起形成4-8元饱和、部分饱和或芳香性的单碳环或单杂环；R¹⁵为C_1-6烷基；C_2-6链烯基；C_2-6炔基；饱和的单环、二环或三环碳环；部分饱和的单环、二环或三环碳环；芳香性的单环、二环或三环碳环；饱和的单环、二环或三环杂环；部分饱和的单环、二环或三环杂环；芳族单环、二环或三环杂环；被饱和的单环、二环或三环碳环或被部分饱和的单环、二环或三环碳环或被芳香性的单环、二环或三环碳环或被饱和的单环、二环或三环杂环或被部分饱和的单环、二环或三环杂环或被芳族单环、二环或三环杂环取代的C_1-6烷基；该R¹⁵表示的各基团可任选被一个或多个选自R¹²、R¹³和R¹⁴的取代基取代；或者所述碳环或杂环各自可任选与苯环稠合，并且所述苯环任选被一个或多个选自R¹²、R¹³和R¹⁴的取代基取代；R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸和R¹⁹各自独立地为氢或R¹⁵，或者R¹⁷与R¹⁸，或R¹⁵与R¹⁹可一起表示C_1-6亚烷基或C_2-6亚烯基，从而形成3-8元饱和或部分饱和的单杂环或形成4-8元的芳族单杂环；所述杂环各自可任选被一个或多个选自R¹²、R¹³和R¹⁴的取代基取代；R¹⁷和R¹⁸与R¹⁵一起可表示C_1-6亚烷基或C_2-6亚烯基，从而与它们所连接的氮原子一起形成3-8元饱和或部分饱和的单杂环或形成4-8元的芳族单杂环；所述杂环各自可任选被一个或多个选自R¹²、R¹³和R¹⁴的取代基取代；R²⁰为饱和的单环、二环或三环碳环；部分饱和的单环、二环或三环碳环；芳香性的单环、二环或三环碳环；饱和的单环、二环或三环杂环；部分饱和的单环、二环或三环杂环；或芳族单环、二环或三环杂环；R²¹为饱和的单环、二环或三环碳环；部分饱和的单环、二环或三环碳环；芳香性的单环、二环或三环碳环；饱和的单环、二环或三环杂环；部分饱和的单环、二环或三环杂环；芳族单环、二环或三环杂环；该R²¹代表的碳环或杂环各自可任选被一个或多个选自R¹²、R¹³和R¹⁴的取代基取代；Y_1a为-Y₃-S(＝O)-Y₄-；-Y₃-S(＝O)₂-Y₄-；-Y₃-C(＝O)-Y₄-；-Y₃-C(＝S)-Y₄-；-Y₃-O-Y₄-；-Y₃-S-Y₄-；-Y₃-O-C(＝O)-Y₄-或-Y₃-C(＝O)-O-Y₄-；Y₁或Y₂各自独立地为直接键，-Y₃-S(＝O)-Y₄-；-Y₃-S(＝O)₂-Y₄-；-Y₃-C(＝O)-Y₄-；-Y₃-C(＝S)-Y₄-；-Y₃-O-Y₄-；-Y₃-S-Y₄-；-Y₃-O-C(＝O)-Y₄-或-Y₃-C(＝O)-O-Y₄-；Y₃或Y₄各自独立地为直接键，C_1-6亚烷基，C_2-6亚烯基或C_2-6亚炔基；n为1或2；m为1或2；p为1或2；r为1-5；s为1-3；芳基是指苯基或被一个、两个、三个、四个或五个各自独立选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_1-6烷氧基、氰基、硝基、多卤代C_1-6烷基和多卤代C_1-6烷氧基；条件是-X-R²和/或R³不能为氢；和条件是当代表时，则：当其中的R¹为氢或甲基，s为2，R³为甲氧基且-X-R²为甲氧基时，-Z不能为直接键或NH；当其中的R¹为氢或甲基，s为1，R³为3-氯或4-甲氧基且-X-R²为氢时，-Z-R⁴不能为3-吡啶基，4-吡啶基或4-吡啶基N-氧化物；当其中的R¹为氢时，-Z-R⁴不能为：当其中的R¹为氢且-Z-R⁴为3-吡啶基或取代的4-吡啶基时，-R³和-X-R²不能为氢；以及条件是当：代表时，则：-R⁴不能为任选被甲基取代的吡啶基，吡啶基N-氧化物，1-甲基吡啶翁，任选被一个或两个甲基取代的噻吩基，任选被一个或两个甲基取代的呋喃基，苯并呋喃基，喹啉基，吲哚基，任选被甲基取代的吡咯基，嘧啶基，吩噻嗪基；以及条件是不包括下列化合物：