[发明专利]苯并咪唑

说明书

本发明涉及新化合物、它们的制备方法以及含这些化合物的药物组合物。

欧洲专利申请No.220053和No.262845公开了若干苯并咪唑衍生物及其用作胃酸分泌的抑制剂。

现在我们已发现少数苯并咪唑衍生物比现有技术公知的那些具有更显著的优点。

按照本发明，提供式Ⅰ化合物

（其中R¹和R²之一代表卤素或烷基C_1-6，另一个代表氢，R³代表烷基C_1-6）及其药物上可接受的盐。

根据本发明，我们也提供式Ⅰ化合物或其药物上可接受的盐的制备方法，该方法包括选择氧化相应的式Ⅱ化合物

（其中R¹、R²和R³如上定义）;必要或需要时，把生成的式Ⅰ化合物转化为它的药物上可接受的盐，或反之亦然。

氧化反应最好在对反应条件呈惰性的溶剂，例如极性、非质子传递溶剂中进行。合适的溶剂包括二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、水或它们的混合物。该反应最好在低于室温，例如-20℃-+10℃，在有合适催化剂，例如乙酰丙酮氧钒存在下进行。合适的氧化剂包括过酸，例如间氯过苯甲酸，单过邻苯二甲酸镁、过氧化氢或叔丁基过氧化氢。如果要求，氧化反应可在有碱，例如碳酸锂或碳酸钠的存在下进行。

式Ⅱ的化合物可通过将式Ⅲ的化合物

（其中X是优良的离去基团）与式Ⅳ的化合物

（其中R¹、R²和R³如上定义）反应制得。

由X表示的优良的离去基团包括卤素，例如氯。偶合反应最好在对反应条件呈惰性的溶剂、例如异丙醇中进行。如果要求，该反应可用酸例如乙酸催化，或用例如碳酸钾碱催化。式Ⅲ的化合物本来是熟知的。式Ⅳ的化合物可由本来熟知的化合物，用实施例中所述的本领域技术人员清楚了解的方法和条件来制备。

药物上可接受的式Ⅰ化合物的盐类包括酸性苯并咪唑核与适合的有机碱或无机碱例如铵、碱金属例如钠和钾、碱土金属例如钙和镁和烷基氨基盐类的盐。此外，可提及的药物上可接受的盐类包括与适合的有机酸或无机酸例如与氢卤酸、硫酸、链烷磺酸、酒石酸或柠檬酸的盐类。

式Ⅰ的化合物可制成盐的形式，可方便地制成药物上可接受的盐。药物上可接受的盐可通过在合适溶剂存在下将式Ⅰ的化合物与合适的碱或酸反应制得。

式Ⅰ化合物可以以对映体形式存在，所有对映体、外消旋体及其混合物都包括在本发明范围内。各种光学异构体可用普通技术，例如分级结晶或HPLC技术，通过离析分离该化合物的外消旋混合物得到。单一对映体也可用选择性的氧化剂，例如手性噁嗪烷（Oxaziridine），通过对映选择氧化式Ⅱ的化合物制得。另外，单独的对映体可在不引起外消旋作用的反应条件下，通过将适合的光学活性原料反应制得。

我们用烷基这一术语表示直链、支链或环状饱和或不饱和烷基。

由R¹和R²表示的卤素包括氟、氯和溴。

我们优选式Ⅰ中R¹代表卤素或烷基C_1-6和R²表示氢的化合物。

我们最优选式Ⅰ中R¹表示烷基C_1-6，尤其甲基的化合物。

我们优选式Ⅰ中R³是甲基的化合物。

式Ⅰ化合物及其药物上可接受的盐有用处是因为它们对动物具有药物活性。更准确地说它们有用处是因为它们具有保护细胞的性质，可用于治疗或预防炎症和/或预防或抑制胃酸分泌。式Ⅰ化合物的活性可用下列试验证实：

a）家兔胃腺试验：T.Berglindh和K.J.Obrink，Acta.Physiol.Scand.，1976，96，150-159和97，401-414;和E.Fellenius等，Am.J.Physol.，1982，243（6），G505-510。

b）海登海因氏小胃狗试验：J.Rudick和T.Szabo，Mount  Sinai  J.，Med.，1976，43，423-446;和A.W.Herling等，Pharmacology，1988，36，289-297。

根据本发明的另一方面，我们提供用作药物的式Ⅰ化合物及其药物上可接受的盐。