[发明专利]一种他克莫司缓释制剂及其制备方法

权利要求书

1.一种他克莫司缓释制剂，其特征在于，包括他克莫司或其药用盐、山梨醇、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、硬脂酸钙和/或硬脂酸，以及交联羧甲基纤维素钠。

2.如权利要求1所述的他克莫司缓释制剂，其特征在于，包括如下重量百分比的组分：他克莫司或其药用盐1.02％，山梨醇85％-90％，羟丙基甲基纤维素1％-5％，乙基纤维素4％-10％，硬脂酸钙和/或硬脂酸0.5％-1.0％，交联羧甲基纤维素钠0.5-2.0％。

3.如权利要求1或2所述的他克莫司缓释制剂，其特征在于，所述缓释制剂为缓释胶囊。

4.一种权利要求1-3任一项所述的他克莫司缓释制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

步骤a，制备他克莫司原料；

步骤b，将山梨醇粉碎，过筛，得山梨醇细粉；

步骤c，按照设计配比称取各组分，然后将称取的他克莫司原料溶于有机溶剂中，然后依次加入称取的乙基纤维素、羟丙甲基纤维素和山梨醇细粉，混合均匀，干燥，粉碎，得固体分散体；

步骤d，将交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸钙和/或硬脂酸与固体分散体混合均匀，灌装，得所述他克莫司缓释制剂。

5.如权利要求4所述的他克莫司缓释制剂的制备方法，其特征在于，步骤a中，所述他克莫司原料的制备方法包括如下步骤：

步骤S1，将他克莫司发酵液分离所得的菌丝体加入短链醇溶剂浸泡，得醇浸泡液；向所述醇浸泡液中加入无机盐溶液，继续浸泡，固液分离，得盐浸泡液；

步骤S2，将所述盐浸泡液用切割分子量为200Da-300Da的纳滤浓缩器进行浓缩至效价10万μg/mL-15万μg/mL，得纳滤液；

步骤S3，向所述纳滤液中加入十二烷基苯磺酸钠，混合均匀，加入纯化水，结晶，固液分离，洗涤，干燥，得他克莫司粗粉；

步骤S4，将所述他克莫司粗粉用极性溶剂溶解后，加入纯化水，混合均匀，加入动态轴向压缩柱中，以极性溶剂和纯化水的混合溶液为层析液进行洗脱，收集目标组分，得层洗液；其中，所述动态轴向压缩柱的填料为UniSil C8 UItra Plus，所述极性溶剂为乙醇、甲醇或乙腈中至少一种；

步骤S5，将所述层析液浓缩至无极性溶剂，得浓缩液；向所述浓缩液中加入乙酸酯类溶剂进行萃取，将萃取液浓缩至干，加入乙醇溶液溶解，降温结晶，固液分离，洗涤，干燥，得他克莫司原料。

6.如权利要求5所述的他克莫司缓释制剂的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述短链醇溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇中至少一种；和/或

步骤S1中，所述无机盐溶液为质量浓度20％-25％的硫酸铝溶液、黄血盐溶液或硫酸锌溶液中至少一种；和/或

步骤S1中，所述醇浸泡液中短链醇溶剂的含量为70％-75％；和/或

步骤S1中，所述无机盐溶液的加入量为醇浸泡液体积的4％-6％；和/或

步骤S1中，浸泡时间均为2h-3h。

7.如权利要求5所述的他克莫司缓释制剂的制备方法，其特征在于，步骤S3中，所述十二烷基苯磺酸钠与纳滤液的质量体积比为0.02-0.05:1，其中，质量单位g，体积单位mL；和/或

步骤S3中，所述纯化水与纳滤液的体积比为0.75-1.0:1；和/或

步骤S3中，所述纯化水采用缓慢加入的方式，加入时间控制为1h-2h；和/或

步骤S3中，结晶温度为15℃-35℃，结晶时间为12h-24h。