[发明专利]N-（3-氯-4-（2-吡啶甲氧基）苯基）-2-氰基乙酰胺的制备方法

说明书

本发明提供一种医药中间体N‑（3‑氯‑4‑（2‑吡啶甲氧基）苯基）‑2‑氰基乙酰胺的制备方法，该方法以3‑氯‑4‑氟硝基苯和2‑吡啶苄醇为原料，在碱性条件下发生取代反应，生成N‑（3‑氯‑4‑（2‑吡啶甲氧基）硝基苯；然后在酸性条件下，用铁粉还原，生成N‑（3‑氯‑4‑（2‑吡啶甲氧基）苯胺；然后和氰基乙酸在缩合剂条件下发生缩合反应，生成N‑（3‑氯‑4‑（2‑吡啶甲氧基）苯基）‑2‑氰基乙酰胺。该方法操作简单，条件温和，适合大规模工业化生产。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种医药中间体N-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯基)-2-氰基乙酰胺的制备方法。

背景技术

N-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯基)-2-氰基乙酰胺(CAS:915945-31-2)是HER-2受体酪氨酸激酶抑制剂来那替尼和马来酸吡咯替尼的重要医药中间体。专利WO2006127205报道了3-氯-4-硝基苯和2-吡啶苄醇为原料进行取代反应，在锌粉条件下还原，生成N-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯胺，然后和氰基乙酸乙酯在高温下缩合反应制备N-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯基)-2-氰基乙酰胺的合成路线，但该反应反应温度较高(120℃-125℃)，杂质较多，收率较低(30％)，不利于工业生产。中国专利CN108084085A则公开了利用3-氯-4-氟苯胺和氰基乙酸发生缩合反应，然后和2-吡啶苄醇在强碱性条件下取代反应，制备N-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯基)-2-氰基乙酰胺的方法；但该反应3-氯-4-氟苯胺和氰基乙酸缩合反应易于发生，生成的中间体发生取代反应时活性大幅降低，且酰胺在碱性条件下易于水解，收率低。

发明内容

针对上述问题，本发明提供一种N-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯基)-2-氰基乙酰胺的制备方法，该方法以3-氯-4-氟硝基苯和2-吡啶苄醇为原料，在碱性条件下发生取代反应，反应完成后，抽滤，滤饼在水溶液中打浆，抽滤后干燥，得高收率、高纯度N-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)硝基苯；N-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)硝基苯在乙醇和水的混合溶剂中，加入酸和还原铁粉，反应完成后，抽滤，舍弃滤饼，滤液减压浓缩除去乙醇，降至室温后，抽滤，滤饼干燥，得高收率和高纯度N-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯胺；再利用N-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯胺和氰基乙酸在缩合剂(DCC，EDCI，DCI等)作用下，发生缩合反应，反应完成后，趁热抽滤，浓缩溶剂后加水低温析晶，得目标产物N-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯基)-2-氰基乙酰胺，该制备路线反应温和，收率高，易于工业化生产。

具体的说，本申请通过以下的技术路线来实现的：

一种N-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯基)-2-氰基乙酰胺的制备方法，其制备步骤如下；

2)3-氯-4-氟硝基苯(I)和2-吡啶甲醇(II)溶解在溶剂I中，加入固体的无机碱，在碱性条件下，30-50℃发生取代反应后，抽滤，取滤饼在水溶液中打浆，再次抽滤，60℃鼓风干燥后获得N-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)硝基苯(III)；

上述溶剂I包括四氢呋喃，甲基四氢呋喃，乙腈，乙酸乙酯，甲基叔丁基醚，甲苯中的至少一种，优选使用乙腈；

所用无机碱为氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，碳酸钠，碳酸钾中的至少一种，优选的使用氢氧化钾；

上述2-吡啶甲醇(II)与3-氯-4-氟硝基苯(I)的摩尔比为1.03～1.2:1；

上述无机碱与3-氯-4-氟硝基苯(I)的摩尔比1.1～1.4:1；

2)N-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)硝基苯(III)溶解于乙醇水溶液中，20-40℃加入酸和还原铁粉反应，反应结束后抽滤，取滤液减压浓缩除去乙醇，降至室温后，再次抽滤，取滤饼干燥后，获得N-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯胺；

所述的乙醇水溶液中乙醇与水的体积比为3～5：1。