[发明专利]大环类化合物的晶型及其制备方法和应用

说明书

本发明属于药物合成技术领域，公开了大环类化合物的晶型及其制备方法和应用。该大环类化合物为(6R,16R)‑9‑氟‑16‑甲基‑13‑氧杂‑2,17,21,25‑四氮杂戊环[16.6.2.0²,⁶.0⁷,¹².0²²,²⁶]二十六烷‑1(25),7,9,11,18(26),19,21,23‑辛烷‑19‑腈，该晶型的X射线衍射图在2θ值为9.49±0.2、10.60±0.2、11.54±0.2、14.10±0.2、17.09±0.2、19.15±0.2、20.30±0.2、22.85±0.2、23.89±0.2和27.74±0.2处具有特征峰。该晶型无引湿性，具有良好稳定性和药代动力学性质。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及大环类化合物的晶型及其制备方法和应用。

背景技术

原肌球蛋白相关激酶(简称Trk激酶)是一类神经生长因子受体，其家族由高度同源性的TrkA、TrkB以及TrkC组成，分别由NTRK1、NTRK2和NTRK3基因编码。正常生理条件下，Trk蛋白是神经生长因子的高亲和力受体。在器官形成过程中，Trk蛋白在神经元组织中表达，它们在中枢和外周神经系统发育中起关键作用。当染色体变异发生NTRK基因融合，导致嵌合型Trk蛋白的高表达，致使Trk激酶下游信号通路调控失常，该通路的过度激活可导致癌症产生。

NTRK基因融合出现在多种成人和儿童实体瘤之中，包括乳腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌，以及各种肉瘤。目前靶向NTRK融合基因的临床在研新药有多种，它们都具有Trk激酶抑制活性，大多通过与ATP竞争结合位点实现抑制激酶催化活性。现有技术公开了一种大环类激酶抑制剂，该类化合物显示良好的Trk抑制活性和选择性，并且展示出良好的体内肿瘤生长抑制作用。经研究发现，其中的大环类化合物(6R,16R)-9-氟-16-甲基-13-氧杂 -2,17,21,25-四氮杂戊环[16.6.2.02,6.07,12.022,26]二十六烷-1(25),7,9,11,18(26),19,21,23-辛烷 -19-腈具有较佳的效果，大环类化合物的结构如下式所示。

现有技术虽然公开了大环类化合物的一般制备方法，但没有提供化合物的结晶形式以及结晶形式相应的制备方法。

众所周知，药物分子通常具有多种排列方式，不同的排列方式构成了不同的晶型，即药物的多晶型现象，其一般表现为药物原料在固体状态下的存在形式。一种药物可以有多种晶型，同一种药物的不同晶型，除了稳定性有差异以外，其在体内的溶解和吸收也可能有所不同，从而影响临床疗效和安全性。而目前并没有对大环类化合物(6R,16R)-9-氟-16-甲基-13-氧杂-2,17,21,25-四氮杂戊环[16.6.2.0²,⁶.0⁷,¹².0²²,²⁶]二十六烷-1(25),7,9,11,18(26),19,21,23-辛烷-19- 腈相关晶型的研究，无定型的化合物其引湿性、稳定性差，制备的药物不能发挥良好的作用。

因此，亟需提供一种大环类化合物的晶型，具有良好的物理、化学稳定性，且无引湿性，能够表现出良好的药代动力学性质。

发明内容

本发明旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提出大环类化合物的晶型，具有良好的物理、化学稳定性，且无引湿性，能够表现出良好的药代动力学性质。

本发明第一方面提供了大环类化合物的晶型。