[发明专利]一种N-酰基磷酰胺类化合物的合成方法

说明书

本发明公开了一种N‑酰基磷酰胺类化合物的合成方法：羧酸、叠氮化合物、磷氯化合物、碱和反应溶剂混合，在室温或加热条件下搅拌反应2‑12小时，使叠氮底物反应转化完全，然后将反应液进行柱层析分离，得到N‑酰基磷酰胺类化合物。与现有技术相比，本发明的方法有如下优点：原料廉价易得、反应条件温和，反应效率高，以三乙胺作为碱，无需任何催化剂，反应的副产物为易于分离除去的碱‑盐酸盐和氮气，不存在环境污染等问题，绿色环保并且原子经济性较好。

技术领域

本发明涉及一种N-酰基磷酰胺类化合物的合成方法，属有机合成领域。

背景技术

由于磷酰胺骨架在许多药物分子和功能性材料分子结构中发挥着不可替代的作用，因此，磷酰胺类化合物成为医药、农业、材料以及有机合成等领域的重点研究对象之一。在诸多的磷酰胺化合物中，N-酰基磷酰胺类化合物是非常独特和重要的一类，许多抗生素的分子结构中具有N-酰基磷酰胺骨架。已报道的磷酰胺类化合物合成的方法如下式所示：

1)经典的合成方法是：在碱的作用下，胺和三价磷氯之间脱除一分子氯化氢，然后再进行氧化得到相应的磷酰胺类化合物。这种方法需要两步过程，多数需要在高温下进行反应，尤其是以酰胺作为底物，反应时间比较长，底物适用范围十分有限。

2)微波条件下，磷酸与胺的脱水缩合反应。此类方法反应温度在220度左右，并且转化率极低。后来通过使用丙烷磷酸酐来活化磷酸，能够将反应温度降低到室温，尽管如此，反应过程中还是需要两倍以上的碱来催化反应，并且底物适用范围也十分有限。

3)磷氯与羟胺的氧化重排：三价磷氯与羟胺在碱的作用下脱除一分子氯化氢，然后在加热的条件下发生重排得到相应的磷酰胺类化合物。此方法需要预先合成羟胺类底物，并且反应对羟胺类化合物的结构要求比较高，普适性比较低。

4)其它方法：磷氢与苯甲酰羟胺的偶联、重氮或偶氮的磷氢化。

上述几种方法通常都采用分步法，底物适用范围窄，反应条件苛刻，转化率低。

发明内容

本发明要解决的技术问题是克服现有的缺陷，提供一种操作简单、反应效率高，并且具有广普性的N-酰基磷酰胺类化合物的合成方法。

本发明的目的通过以下技术方案来具体实现：

一种N-酰基磷酰胺类化合物的合成方法，所述方法为：将羧酸、叠氮化合物、磷氯化合物、碱和反应溶剂混合反应即得，所述反应结构式如下所示：

其中，R选自苯基或者乙氧基；R'羧酸选自苯甲酸、可取代的芳基甲酸或者烷基羧酸，含羧基的药物分子或天然产物；R”选自苄基、芳基、各种氨基酸及天然产物骨架基团。

优选地，所述的反应溶剂为甲苯、氯苯、二氯甲烷、乙醚或乙腈中的任一种或几种的组合。

优选地，所述的反应溶剂为甲苯。

优选地，所述碱包括三乙胺、二异丙基乙胺、二乙胺、三乙烯二胺、1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯、4-二甲氨基吡啶或四甲基胍。

优选地，所述碱包括三乙胺。

优选地，所述叠氮化合物包括苄基叠氮、苯基叠氮、各种氨基酸衍生的叠氮、酒石酸衍生的叠氮、alpha-D-吡喃糖衍生的叠氮、尿嘧啶核苷衍生的叠氮。

优选地，所述羧酸包括苯甲酸、苯环不同位置各种取代的苯甲酸、间二苯甲酸、2-萘甲酸、呋喃-2-甲酸、噻吩-2-甲酸、吡啶-2-甲酸、吡啶-2,6-二甲酸、喹啉-2-甲酸、咕吨-9-甲酸、4-甲基苯乙酸、苯甲酰甲酸、乙酸、丙酸、2-溴-己酸、三氟乙酸、肉桂酸、1-环己烯甲酸、雌酚酸、非布索坦、吲哚美辛、舒林酸、维A酸。

优选地，所述磷氯化合物包括二苯基氯化磷、二乙基亚磷酰氯。