[发明专利]2,4,7-三取代嘧啶并吲哚化合物抗肿瘤耐药作用

说明书

本发明涉及2,4,7‑三取代嘧啶并吲哚结构化合物，此化合物能够抑制多种耐药肿瘤细胞生长，特别地，其能够高效抑制耐阿霉素乳腺癌、耐顺铂肺癌和耐顺铂肝癌细胞增殖。此外，本发明的化合物可以在很低的浓度下抑制耐药肿瘤细胞克隆形成，并抑制P糖蛋白及ABCG2转运体外排功能。本发明还涉及此化合物的制备方法，及其在肿瘤治疗或辅助治疗方面的应用。

技术领域

本发明涉及一种2,4,7-三取代嘧啶并吲哚化合物，其制备方法以及在肿瘤耐药治疗中的应用。

背景技术

近年来，肿瘤已经成为导致人类死亡的主要原因之一。随着顺铂、阿霉素、紫杉醇等抗肿瘤药物的不断发现，化学治疗已成为恶性肿瘤治疗的主要方法之一。但是，临床使用顺铂、阿霉素、紫杉醇化疗一段时间后，通常都不可避免的面临着肿瘤获得性耐药的严峻问题，肿瘤耐药已成为临床治疗失败及预后不良的主要原因。

本发明涉及的化合物是一种2,4,7-三取代嘧啶并吲哚结构，此化合物能够抑制耐阿霉素、顺铂及紫杉醇的乳腺癌细胞、肺癌及肝癌细胞的生长，尤其是可以高效杀死耐阿霉素的乳腺癌细胞。此外，本发明的化合物可以在很低的浓度下抑制耐阿霉素的乳腺癌细胞克隆形成，这对于抑制癌症生长具有重要的临床意义。本发明还发现此化合物可抑制肿瘤细胞P糖蛋白和转运体外排功能，从而抑制肿瘤细胞对药物的外排，提高化疗药物细胞内的浓度。因此，这类化合物在肿瘤治疗或辅助治疗具有广阔的应用前景。

大量研究已经表明肿瘤细胞(如乳腺癌，胰腺癌，前列腺癌)在癌变过程中高度表达 sigma-2受体(比周围的正常组织高出10倍以上)，因此，对sigma-2受体具有高度亲和力的化合物能够选择性地结合到高度表达sigma-2受体的肿瘤细胞。目前乳腺癌的诊断主要依靠放射显影(如CT，具有辐射副作用)、观摩、活检(需要侵入取样)等手段。这些方法的主要缺点在于其成本高、精确度低(假阳性、假阴性高)、对身体损害大。

本发明涉及的是一系列具有荧光结构的，对sigma-2受体具有高亲和活性和选择性的化合物，这些化合物能够有效地、选择性地结合到sigma-2受体，利用其发射荧光的特征从而可应用于肿瘤的诊断。这些化合物能够拮抗Aβ在神经细胞中的结合，阻止其引起的信号传导和细胞毒性，对AD具有诊断、治疗或改善作用。

发明内容

本发明主要涉及一种2,4,7-三取代嘧啶并吲哚化合物，其制备方法以及在肿瘤耐药治疗中的应用。

本发明亦提供用于制备本发明化合物的方法和中间体。

本发明亦提供包含药学上可接受的载体和本发明的化合物或其异构体、前药、药学上可接受的盐中至少一种的组合物。

本发明的化合物可用于耐药性肿瘤的治疗。

本发明的化合物可用于制备治疗耐药性肿瘤的药物组合物。

本发明的化合物可用于杀死耐药肿瘤细胞。

本发明的化合物可用于抑制耐药肿瘤细胞的克隆形成。

本发明的化合物可用于抑制P糖蛋白外排功能。

本发明的化合物可用于抑制ABCG2转运体外排功能。

本发明的化合物可单独使用、与本发明的其它化合物联用或者与一种或多种其它药物联用。

附图说明

图1化合物XH003对MCF-7/ADR细胞及其亲本细胞克隆形成的影响

具体实施方式

本公开的第一方面，涉及化合物XH003或其药学上可接受的盐，或酯，或前药在制备治疗耐药性肿瘤的药物中的用途：

在一个实施例中，所述药物包括化合物XH003或其异构体、前药、药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的助剂或赋形剂。