[发明专利]一种富马酸卢帕他定中间体5-甲基-3-氯甲基吡啶盐酸盐的制备方法

说明书

本发明涉及一种富马酸卢帕他定中间体5‑甲基‑3‑氯甲基吡啶盐酸盐的制备方法，所述方法包括以下步骤：步骤1，将5‑甲基‑3‑羟甲基吡啶溶液与二氯亚砜反应生成5‑甲基‑3‑氯甲基吡啶盐酸盐，步骤2，减压浓缩除去反应液中部分溶剂，加入有机溶剂快速析晶，搅拌过滤，得到5‑甲基‑3‑氯甲基吡啶盐酸盐。

技术领域：

本发明涉及一种药物中间体化合物的纯化方法，特别涉及一种富马酸卢帕他定中间体5-甲基-3-氯甲基吡啶盐酸盐的快速析晶纯化方法及其在富马酸卢帕他定合成中的应用。

背景技术：

富马酸卢帕他定(Rupatadine fumarate)，结构式如下：

富马酸卢帕他定作为一种组胺和血小板凝聚的双重拮抗剂，主要用于治疗过敏性鼻炎和荨麻疹等过敏性疾病。

已知，5-甲基-3-氯甲基吡啶盐酸盐它是制备富马酸卢帕他定的重要中间体。

5-甲基-3-氯甲基吡啶盐酸盐作为重要中间体的制备存在纯化困难或条件苛刻等问题。该中间体的合成属于氯化反应，现有文献中报道类似反应多采用大量氯化亚砜作反应试剂和溶剂，反应完直接蒸出二氯亚砜，最终得到的产物里还含有未除尽的二氯亚砜，产物纯度也较差。

二氯亚砜，SOCl₂为一种发烟液体，有强烈刺激性气味，遇水剧烈放热并放出大量有腐蚀性的盐酸气体和亚硫酸，对人眼睛、粘膜、皮肤和上呼吸道产生强烈的刺激作用，吸入后，可能咽喉、支气管痉挛、炎症和水肿而致死，大量使用二氯亚砜进行工业化生产条件极为苛刻，对人，对环境都有较大危害。因此在综合已有文献基础上，对文献方法进行改进，使用少量的二氯亚砜参与反应，采用新的纯化方法，得到的产物纯度高，操作简单，绿色环保，适合于工业化生产。

发明内容

本发明提供一种富马酸卢帕他定中间体5-甲基-3-氯甲基吡啶盐酸盐的制备方法，所述方法,反应式为：

本发明所述方法,包括如下步骤：

步骤1，将5-甲基-3-羟甲基吡啶溶液与二氯亚砜反应生成5-甲基-3-氯甲基吡啶盐酸盐；

步骤2，减压浓缩除去反应液中部分溶剂，加入有机溶剂，搅拌快速析晶，过滤收集沉淀，得到5-甲基-3-氯甲基吡啶盐酸盐。

优选的，本发明所述方法，步骤如下：

步骤1，

将5-甲基-3-羟甲基吡啶溶于有机溶剂，滴加二氯亚砜，回流反应生成5-甲基-3-氯甲基吡啶盐酸盐；

步骤2，

减压浓缩除去反应液中部分溶剂，加入正庚烷，搅拌快速析晶，过滤收集沉淀，淋洗滤饼，干燥，得到5-甲基-3-氯甲基吡啶盐酸盐。

其中，步骤1中，5-甲基-3-羟甲基吡啶溶液，配制方法如下：将5-甲基-3-羟甲基吡啶加入有机溶剂里，搅拌溶清,其中有机溶剂选自：二氧六环，乙腈，甲苯，苯，二甲苯，四氢呋喃等，优选，二氧六环。

其中，步骤2中，有机溶剂选自：正己烷，正庚烷，石油醚，环己烷，加入量为：2倍量，优选的，有机溶剂为：正庚烷。

用本发明方法得到的5-甲基-3-氯甲基吡啶盐酸盐，收率为90％,纯度为：99.6％纯度检测方法如下：

按照高效液相色谱法进行分离和检测，其条件为：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，C₁₈柱(4.6×250mm，5μm)，乙腈-水(40：60)为流动相，检测波长为220nm。