[发明专利]一种增强声动力治疗的肺癌靶向自组装纳米药物及其制备与应用

说明书

本发明公开了一种增强声动力治疗的肺癌靶向自组装纳米药物及其制备与应用。该纳米药物以厄洛替尼修饰的壳聚糖和季铵盐修饰的壳聚糖为复合载体，与二氢卟吩E6和纳米金自组装形成纳米制剂（CEQ6A）。本发明制备纳米药物，利用了壳聚糖的无毒性和生物相容性高的特性，在提高厄洛替尼的水溶性的同时，又利用厄洛替尼的分子靶向作用，使包载的药物选择性靶向到肺癌细胞，降低药物全身毒副作用；同时，季铵盐修饰的壳聚糖和厄洛替尼修饰的壳聚糖复合载体具备两亲性质，可同时靶向递送水溶性的AuNPs和脂溶性的Ce6，利用AuNPs和Ce6二者增强声动力治疗效果，并协同进行分子靶向治疗和声动力治疗，最大限度遏制肺癌细胞。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，涉及一种增强声动力治疗的肺癌靶向自组装纳米药物及其制备与应用。

背景技术

肺癌是严重威胁人类健康的最常见恶性肿瘤之一，居世界肿瘤发病率和死亡率首位。从组织学来看，肺癌可分为非小细胞肺癌（NSCLC）与小细胞肺癌（SCLC），其中NSCLC大约占肺癌总量的85%，且大多数在确诊时已经处于中晚期。从药物治疗到靶向药物治疗的不断更新与发展，肺癌患者的生存期大大延长，同时引入了个体化治疗的理念，使肺癌的治疗方式趋于多样化、个性化，为众多肺癌患者带来了希望。

厄洛替尼（Er）是表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）的一种，能够抑制酪氨酸激酶的活性，常用于NSCLC的靶向治疗。Er是表皮生长因子（又可称HER1）信号传导通路的关键组成部分，能够抑制人的表皮生长因子受体（EGFR）的信号传导的途径，在多种肿瘤细胞的形成以及生长过程中都扮演了重要角色。由于Er对EGFR的选择性作用，其不仅可用作分子靶向药物，还可将其用于药物主动靶向递送的配体。

光动力治疗（PDT）是可以对病态的细胞特别是恶性肿瘤细胞，选择性地产生细胞毒性作用的靶向侵入性治疗。光敏剂通常可以在肿瘤细胞中保持比正常组织细胞中更高的浓度，当用相应波长的光照射时，光敏剂能够在特定位点被激活，当氧气（O₂）存在时，被激活的光敏剂发生PDT，产生局部的细胞毒性作用。这些细胞毒性作用包括直接导致肿瘤细胞的坏死或凋亡和间接产生肿瘤毒性（例如通过损伤微血管结构或者产生局部炎症反应等）。声动力治疗（SDT）是在PDT基础上产生的一种新型的非侵入性治疗方法，它是利用超声诱导的空化作用以及声敏剂被激活后产生的自由基，杀死周围不断分裂的癌细胞。此外，与可见光不同的是，超声是一种机械波，能够深入到肿瘤组织，准确聚焦于肿瘤细胞部位，有效地选择性激活肿瘤中积累的超声增敏剂，因此 SDT 可以最大程度作用于病变部位，减少对正常组织的伤害。

卟啉衍生物二氢卟吩E6（Chlorin e6，Ce6）是第二代敏化剂，外观为墨绿色粉末，极具吸湿性和易氧化性。作为新型的声敏剂，Ce6具有强大的声学活性，其产生单线态氧量子产率的能力高，尺寸小，渗透性高，暗毒性极低，在正常组织中代谢较快，体内浓集时间短，毒副作用小。因此，我们选择Ce6作为SDT的声敏剂。SDT虽然在肿瘤治疗中具有许多优势，但是其治疗效率仍同PDT一样受到肿瘤中活性氧（ROS）的含量和敏化剂的分布的限制，于是我们选择一种合适的增敏剂来增强SDT——纳米金（AuNPs）。AuNPs具有光热和声动力转换能力，可与其它纳米材料形成的纳米复合材料，能够参与活性氧ROS介导的声动力治疗过程，增强声动力诱导的细胞内活性氧自由基的浓度，提高SDT的作用。