[发明专利]炔类嘧啶化合物作为FGFR抑制剂的制备方法和用途

说明书

本发明提供了一种含有炔嘧啶骨架的FGFR受体酪胺酸激酶的选择性抑制剂，及具有通式I所示的化合物或其前药、稳定同位素衍生物、可药用的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体。本发明的式I化合物具有优异的FGFR抑制活性，能用于预防或治疗FGFR激酶相关性病症、特别是肿瘤的药物中的用途。

技术领域：

本发明涉及一种作为FGFR抑制剂的炔嘧啶杂环化合物或其可药用的盐；含有所述炔嘧啶杂环化合物或其可药用的盐的药物组合物；所述炔嘧啶杂环化合物或其可药用的盐的制备方法；所述炔嘧啶杂环化合物或其可药用的盐、或含有所述炔嘧啶杂环化合物或其可药用的盐的药物组合物在制备用于治疗和/或预防FGFR相关性病症、特别是肿瘤的药物中的用途。

背景技术：

成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factors，FGFs)结合其受体(fibroblast growth factor receptors，FGFRs)，激活其调控的下游信号通路，在促分裂(胚胎发生、生长发育等)和非促分裂(神经调节、代谢调节等)等生物学过程中起着重要作用。FGFRs是一类典型的受体酪胺酸激酶(RTK)，其家族包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四种亚型。它们均由胞外区、跨膜区和胞内酪氨酸激酶区三个部分组成。其中胞外区包含3个免疫球蛋白样结构(D1-D3)，D1区具有自抑制功能，D2和D3区及D2-D3的链接区则与配体结合。FGFR1、FGFR2和FGFR3的Ⅲb或Ⅲc部分的D3可发生选择性剪接，从而均会产生FGFRb或FGFRc两种亚型，D3域的不同决定了FGFRs的配体结合特异性。FGFs需要在硫酸乙酰肝素糖胺聚糖(heparan sulphate glycosaminoglycan，HSGAG)的协助下结合FGFRs，引起了FGFR二聚化，导致其胞内酪氨酸激酶区的多个酪氨酸残基自磷酸化而活化。活化的FGFRs通过磷酸化而激活其底物PLCγ和信号衔接蛋白FRS2，其底物再激活下游的MEK/MAPK、PI3K/AKT、PKC、STATS等信号通路。

然而，当FGFR发生突变或者过表达时，会引起FGFR信号通路的过度激活，并进一步诱发正常细胞癌变。其中，RAS-RAF-MAPK的过度激活可刺激细胞增殖与分化；PI3K-AKT过度激活会使得细胞凋亡受抑制；SATA与促进肿瘤侵袭和转移，增强肿瘤免疫逃逸能力密切相关；PLCγ信号通路则是肿瘤细胞转移调控的重要途径。根据2015年发表在ClinicalCancer Research的一项研究，针对4853个各类实体瘤的下一代测序(NGS)显示，大约有7.1％的癌症中发现FGFR畸变(aberrations)并异常激活，其中大部分是基因扩增(66％)，其次是突变(26％)和重排(8％)。几乎所有检测的恶性肿瘤中均存在FGFR畸变，发生率较高的癌症有尿路上皮癌、胆管癌、乳腺癌、子宫内膜癌、鳞状上皮癌等；同时，在肺癌、肝癌、乳腺癌等肿瘤中也发现了FGFR的异常激活。

目前市场上已有一些非FGFR特异性药物，比如pfizer的Sunitinib、Eisai的lenvatini和Boehringer Ingelheimr的nintedanib。而FDA批准上市的FGFR抑制剂只有Balversa(Erdafitinib)和Pemazyre(pemigatinib)。靶向FGFR的抑制剂药物可以抑制FGF/FGFR信号通路的异常激活，具有治疗以上疾病的潜力，FGFR抑制剂药物成为近年来药物研究的热点之一。

尽管FGFR抑制剂的开发吸引了国内外众多公司布局，但由于其在治疗多种恶性肿瘤所展示的前景，仍需要开发新的化合物。经过不断努力，本发明设计一类拥有自主知识产权的对FGFR-1-4蛋白激酶表现出优异活性的不可逆抑制剂。

发明内容

本发明提供了通式I所示炔嘧啶杂环衍生物的化合物或者其前药、稳定同位素衍生物、可药用的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体，其可作为一种不可逆FGFR抑制剂，

其中：