[发明专利]一种含环丙基手性胺盐酸盐的合成方法

说明书

本发明公开了一种医药中间体含环丙基手性胺盐酸盐的合成方法，属于医药中间体合成制备领域。本发明以化合物(I)环丙甲醛为起始原料，通过缩合、烷基化、脱苄、手性拆分及成盐反应，得到目标产物手性胺盐酸盐。本发明的一种医药中间体含环丙基手性胺盐酸盐的合成方法具备成本较低而且操作简单的特点。

技术领域

本发明涉及医药中间体和有机化工中间体合成技术领域，涉及一种含环丙基手性胺盐酸盐的合成方法。

背景技术

含环丙基手性胺是一类重要的医药中间体，应用及其广泛，例如文献报道其可以用于合成促肾上腺皮质激素释放因子-1(CRF1)受体拮抗剂(J.Med.Chem.2009,52,4173)，文献也报道了其用于合成喹唑啉类药物用于治疗癌症(ACS Med.Chem.Lett.2018,9,9,941–946)，还有专利报道了其可用于合成Cathepsin S抑制剂用于治疗自身免疫及相关病症(WO2011109470)，另有专利报道其可以合成调节Ras活性剂而用于治疗癌症(WO2018212774)。总之，含环丙基手性胺目前在医药合成领域用途广泛，其合成工艺具有较大的开发价值。

含环丙基手性胺化合物，其合成的难点在于手性胺结构的形成，通常有两种合成策略，文献综述如下：

第一种方法，(J.Med.Chem.2009,52,4173)等专利报道了以N-甲氧基-N-甲基-2-甲氧基乙酰胺为原料，通过环丙烷基化，还原胺化、Cbz保护、手性拆分和脱保护反应生成目标产物，该路线需要5步反应路线较长，且原料价格昂贵，其中手性拆分需要采用HPLC手性柱进行，无法放大工业化，且还原胺化还使用了大量的三乙酰硼氢化钠，且有较大的爆炸风险，不适宜工业化生产。

另一种方法，文献ACS Med.Chem.Lett.2018,9,9,941–946报道了以环丙甲醛为原料，先与手性叔丁基亚磺酰胺缩合，再与格氏试剂烷基化，最后再脱去叔丁亚磺酰基得到产品。该路线中使用手性叔丁基亚磺酰胺，价格昂贵，产生难闻性气体，并多步反应涉及过柱纯化操作，不适宜工业化生产。

目前现有的合成路线均存在不足之处，如步骤较长、需使用价格昂贵的试剂、涉及易燃易爆等危险试剂或者生产工艺、需要特殊生产设备、环境污染较为严重等问题，不利于大规模工业化生产。因此，存在对反应简单，成本低廉，易于工业化生产的制备环丙基手性胺的方法的需求。

发明内容

本发明要解决的技术问题是：研制开发一种原料易得，收率较高，品质较好，操作简便，适合工业化生产的含环丙基手性胺盐酸盐的合成方法。

为了达到上述目的，本发明采用了以下技术方案：

具体合成过程的如下：

环丙甲醛(化合物(I))为起始原料与(R)-1-苯乙胺缩合制得化合物(II)，接着与对应格氏试剂烷基化制备得到通式化合物(III)，然后氢化脱苄保护得到通式化合物(IV)，再拆分成盐制备得到产品通式化合物(V)。

一种含环丙基手性胺盐酸盐的合成方法，包括下述合成步骤：

步骤1)化合物(I)环丙甲醛为起始原料，与(R)-1-苯乙胺缩合制得化合物(II)，化合物(I)和(R)-1-苯乙胺在溶剂中反应，反应温度为50～110℃，经过后处理得到化合物(II)或其溶液，所述溶剂为四氢呋喃、甲苯、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二氧六环、二氯甲烷中的任意一种或多种，所述环丙甲醛和(R)-1-苯乙胺摩尔比为1:1～3；

步骤2)化合物(II)溶液在-50～100℃，与格氏试剂溶液反应，后处理制备得到通式化合物(III)或其溶液，所述化合物(II)和格氏试剂摩尔比为1：1～10；