[发明专利]一种合成5-溴-1H-3-氨基-1,2,4-三氮唑的方法

说明书

一种合成5‑溴‑1H‑3‑氨基‑1,2,4‑三氮唑的方法，所述方法路线如下：采用溴酸钠和溴化钠的混合物作为溴代试剂，反应路线如下：采用本发明合成方法合成5‑溴‑1H‑3‑氨基‑1,2,4‑三氮唑，工艺路线新颖，总摩尔收率大于50％。反应安全性高、易于产业化、收率高、成本低、反应条件相对温和。

技术领域

本发明属于有机化学合成领域，具体涉及一种合成5-溴-1H-3-氨基-1,2,4-三氮唑的新方法。

背景技术

5-溴-1H-3-氨基-1,2,4-三氮唑(结构如下所示)应用广泛，可以作为电发光材料、KDM5抑制剂、PDE2抑制剂、PIK3/AKt抑制剂及抗肿瘤药的关键中间体。

(5-溴-1H-3-氨基-1,2,4-三氮唑)

目前仅有专利WO2017188596报道了5-溴-1H-3-氨基-1,2,4-三氮唑的合成方法，合成路线如下所示(具体操作见对比例1)。该路线存在大量不足，致使产业化困难，生产成本高。主要缺陷包括重氮化反应安全风险高、产能低(60 kg/5000L)、收率低(25.5％)、废水极多(强酸强碱中和形成大量高盐废水)。

综上所述，制药，材料等行业的发展迫切需要开发一个可以低成本、可产业化的工艺路线用于合成关键中间体5-溴-1H-3-氨基-1,2,4-三氮唑。

发明内容

针对专利文献WO2017188596所涉及的工艺路线的严重不足，本发明开发了一条适合工业化生产的工艺路线，其中原料3-氨基-1,2,4-三氮唑价格更为低廉，且反应无需有机溶剂，收率大大提高，生产成本显著降低。

本发明的发明人在研发过程中需要制备5-溴-1H-3-氨基-1,2,4-三氮唑。在研发早期，发明人尝试重复专利文献WO2017188596公开的合成路线，但遇到了诸多难题。

首先是，该路线包括重氮化反应的步骤，使得该路线存在安全隐患，特别是扩大反应规模的时候，安全风险更加不可控。

其次，该合成路线副反应非常多，将反应规模扩大时，反应重复性变差。发明人采用0.6Kg投料量，在同样的实验条件下，收率最高时只有25.5％，而最低收率只有12％。

在专利文献WO2017188596公开的合成路线不能满足需求的情况下，本发明的发明人又尝试了其他多种路线。这些路线不包括重氮化反应的步骤，安全性问题得到了解决，反应重复性也较好。但是反应步骤多，操作复杂，成本较高，依然不能让人满意。于是发明人考虑重新回到专利文献WO2017188596公开的合成路线，在不延长反应路线的前提下，改换掉重氮化反应步骤。在这种情形下，本发明的发明人想到了将专利文献WO2017188596公开路线中的反应起始物替换为3-氨基-1,2,4-三氮唑，于是可以通过一步溴化反应得到产物5-溴-1H-3-氨基- 1,2,4-三氮唑。反应路线如下：

上述反应在氢氧化钠水溶液中可顺利进行，安全风险低，成本较低。但是需要较高的反应温度，大规模生产容易造成溴素的泄露，且收率只有15％左右。于是继续进行改进，尝试将溴代试剂由溴素换为N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)，反应式如下：