[发明专利]β-内酰胺类衍生物、其制备方法和用途、以及其中间体和中间体的制备方法

说明书

本发明涉及新的式(I)的β‑内酰胺类衍生物，及其立体异构体、溶剂合物和可药用盐或酯，其中基团R₁和R₂具有说明书中所述的含义；还涉及所述化合物的制备方法、其作为抗微生物剂的用途、其中间体以及中间体的制备方法；此外，还涉及含有本发明的化合物的药物组合物及其用途。

技术领域

本发明涉及β-内酰胺类衍生物，具体而言，涉及具有3位含乙基的3-甲基-3-乙基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷二羧酸的新型母核的β-内酰胺类衍生物，其制备方法，及其作为抗微生物剂的用途，以及制备其的中间体和中间体的制备方法。

背景技术

β-内酰胺类抗生素(β-lactams)是指化学结构中具有β-内酰胺环的一大类抗生素。多种β-内酰胺类抗生素是已知的。此类抗生素具有杀菌活性强、毒性低、适应症广及临床疗效好的优点。

β-内酰胺类抗生素基于其不同的母核结构可分为不同的类型。例如，在临床上最常用的有青霉素类、头孢菌素类，以及新发展的头霉素类等。青霉素类抗生素具有6-氨基青霉素酸(6-APA)的母核结构，头孢菌素类抗生素具有7-氨基头孢烯酸(7-ACA)的母核结构，头霉素类药物母核在7-ACA的7位碳上引入7α-甲氧基，从而使其对β-内酰胺酶(尤其是G-菌和厌氧菌产生)稳定性增加。

然而，随着抗生素在临床上的广泛使用，出现了一些耐药性，并且在一些方面的抗微生物效果并不总是令人满意。因此，需要开发新的抗微生物药物，其具有优异的抗微生物效果，并可避免上述一种或多种不足。

另外，β-内酰胺类抗生素的制备方法主要是通过发酵酶解得到6-APA或7-ACA母核，然后，这些母核再与相关侧链进行缩合反应得到产品。因此，为了生产目的，还需要开发适合工业生产的、能用于制备新的母核结构的抗微生物剂的方法。

发明内容

为了克服现有技术中的上述不足而作出本发明。

本发明提供如下的式(I)化合物，及其立体异构体、溶剂合物和可药用盐或酯，

其中

R₁代表氢、烷基、烷氧基、烷基羰基烷基、烷基酰氧基烷基或烷氧基酰氧基烷基，后五个基团任选地被一个或多个选自以下的基团取代：烷基和烷氧基，或

R₁代表

R₂代表烷基硫基烷基、环烷二烯基烷基、烷叉基杂环基、芳基、芳基烷基、芳基氧基烷基、芳基杂芳基、杂芳基烷基或杂芳基硫基烷基，其中所述杂环基或杂芳基任选地包含一个或多个选自O、S和N的杂原子；所有上述基团任选地被一个或多个选自以下的基团取代：烷基、烷氧基、卤素、氨基、氨基羰基、羟基、亚硝基、羧基、氰基、磺酸基、烷基氨基、烷基亚氨基、烷氧基亚氨基、羟基亚氨基、羧基烷氧基亚氨基、羧基烷叉基以及如下基团

本发明的化合物具有新的母核结构，其作为β-内酰胺类衍生物，在7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环的3位上具有乙基，因而不同于以往市售和公开的任何一种抗生素类型。本发明的化合物比已知的抗微生物剂具有优势，所述优势包括例如更好的杀菌活性、更宽的作用谱、更好的耐药性、更少的副作用，以及与其他药物更好的相容性。特别是，出乎意料地发现，本发明的化合物针对同样的微生物，能够以更少的用量使用，从而对给药对象的副作用更小，耐受性更好，并且可更少地产生耐药性。本发明的3-乙基7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环衍生物可与其他试剂结合使用以提高功效，尤其是抵抗难以防治的致病菌。