[发明专利]抑制TIGIT基因表达的组合物和方法

说明书

本文公开了用于降低TIGIT mRNA和蛋白表达的化合物、组合物和方法。该方法可用于治疗、预防或改善TIGIT相关疾病、紊乱和病况。

相关申请

本申请主张于2018年10月18日提交的美国专利临时申请No.62/747,261的优先权。上述申请中的所有内容都以引用的方式并入本文。

背景技术

具有Ig和ITIM功能域的T细胞免疫受体(TIGIT，也称为VSIG9，WUCAM和VSTM3)是免疫检查点受体，已知可以负调控T细胞功能¹。TIGIT表达在一些T细胞和自然杀伤(NK)细胞上¹并且其能结合树突状细胞和巨噬细胞上的脊髓灰质炎病毒受体(PVR/CD155)¹。

TIGIT和PVR的相互作用能负调控T细胞和NK细胞功能¹。阻断TIGIT和PVR/CD155的相互作用能逆转其对NK细胞的细胞毒性的抑制效应²。在艾滋病(HIV)患者中，因为TIGIT具有使T细胞耗竭的能力，TIGIT表达与疾病进展相互关联³。用单克隆抗体阻断TIGIT和PD-1(程序性死亡蛋白-1)能恢复HIV特异性CD8⁺T细胞反应³。

TIGIT表达与其它免疫检查点如TIL上的PD-1高度关联。TIGIT表达谱直接关联免疫抑制表型。在临床前设置中，小鼠模型中的TIGIT敲除小鼠表现出肿瘤负荷减少和存活延长⁴。此外，同时阻断黑色素瘤患者的TIGIT和PD-1导致肿瘤抗原特异性CD8⁺T细胞增殖和CD8⁺肿瘤浸润性T细胞(TIL)⁵。

此外，TIGIT还能与T细胞共刺激分子CD226竞争性地结合CD155⁶。数据还发现TIGIT能阻碍CD226的二聚化，消除CD226的共刺激活性⁶。总之，在疾病设定如癌症、病毒感染和炎性疾病/病况中，抑制TIGIT可以提供恢复T细胞活性的治疗益处。

发明内容

一些实施方式提供用于治疗的反义化合物、组合物和方法。在一些实施方式中，用于治疗的组合物和方法包括：给有需要的个体施用具有Ig和ITIM功能域的T细胞免疫受体(TIGIT；也称为VSIG9、WUCAM和VSTM3)特异性抑制剂。在一些实施方式中，所述TIGIT特异性抑制剂是核酸。在一些实施方式中，所述核酸是如本文所述的靶向TIGIT的反义化合物。在一些实施方式中，所述化合物、组合物和方法有助于预防、治疗、延迟、减慢进展和/或改善TIGIT相关疾病、紊乱和病况。在一些实施方式中，所述疾病、紊乱和病况是癌症；炎性疾病例如但不限于系统性红斑狼疮、系统性硬化症、溃疡性结肠炎、多发性硬化症、类风湿性关节炎、克罗恩病、非酒精性脂肪性肝炎和败血症；病毒感染如艾滋病(HIV)、乙型肝炎或丙型肝炎。

本文提供了用于抑制TIGIT mRNA和/或蛋白表达的化合物、组合物和方法。本文还提供了用于诊断、治疗和/或预防疾病和/或病况的方法，所述疾病和/或病况对抑制TIGITmRNA和/或蛋白表达有反应。

在一些实施方式中，TIGIT特异性抑制剂是包括12至30个连接的核苷酸的合成的寡核苷酸化合物，具有与SEQ ID NO：1的相等长度部分互补的至少12个连续核碱基。在一些实施方式中，所述化合物的核苷酸间键(internucleotide linkage)包括硫代磷酸酯核苷酸间键。在一些实施方式中，超过一半但少于全部的核苷酸间键是硫代磷酸酯核苷酸间键。在一些实施方式中，所有的核苷酸间键是硫代磷酸酯核苷酸间键。在一些实施方式中，硫代磷酸酯键合可以是Rp和Sp对映体的混合物，或它们可以被制造成立构规整或基本立构规整的Rp或Sp形式的任意一个。

在一些实施方式中，化合物的核碱基不进一步修饰(即，碱基或糖部分无修饰)。在这方面，反义寡核苷酸的核苷酸包括天然存在的核碱基和糖。