[发明专利]2-正丙基-4-甲基-6-(1’-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑的制备方法在审
| 申请号： | 201911024804.4 | 申请日： | 2019-10-25 |
| 公开（公告）号： | CN110698410A | 公开（公告）日： | 2020-01-17 |
| 发明（设计）人： | 张飞龙;王长丹;裴林;司盛宇;李明 | 申请（专利权）人： | 合肥立方制药股份有限公司 |
| 主分类号： | C07D235/18 | 分类号： | C07D235/18 |
| 代理公司： | 31219 上海光华专利事务所(普通合伙) | 代理人： | 石之杰 |
| 地址： | 230088 *** | 国省代码： | 安徽;34 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 苯并咪唑 正丙基 甲基苯 咪唑 制备 甲基邻苯二胺 疏水介质 效果理想 固体酸 式III 环合 式II 羧基 | ||
本发明提供了一种2‑正丙基‑4‑甲基‑6‑(1’‑甲基苯并咪唑‑2‑基)苯并咪唑的制备方法。所述2‑正丙基‑4‑甲基‑6‑(1’‑甲基苯并咪唑‑2‑基)苯并咪唑的制备方法，包含以下步骤，提供多个原料组分，所述多个原料组分包括：式I结构的N‑甲基邻苯二胺盐；式II结构的2‑正丙基‑4‑甲基‑6‑羧基苯并咪唑；疏水介质；固体酸；将所述多个原料组分进行环合得到式III结构的2‑正丙基‑4‑甲基‑6‑(1’‑甲基苯并咪唑‑2‑基)苯并咪唑。根据本发明提供的2‑正丙基‑4‑甲基‑6‑(1’‑甲基苯并咪唑‑2‑基)苯并咪唑的制备方法，反应过程简单，易于操作，效果理想，适合工业化生产。
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种2-正丙基-4-甲基-6-(1’-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑的制备方法。
背景技术
替米沙坦(telmisartan)是一种特异性血管紧张素II受体(AT1型)拮抗剂，它高选择性、不可逆地拮抗AT1受体,而不抑制血管紧张素转换酶(ACE)，不影响缓激肽的效应，也不与其它激素受体和离子通道结合或产生阻断作用，不影响包括心血管调节的其它受体系统，因此可以用于治疗成年人原发性高血压。此外，替米沙坦具有半衰期长，每天口服一次，能有效降低24h和清晨高峰期的血压,从而减少心脑血管事件的发生，其副作用少，依从性好，因而具有高的临床应用价值，尤其适用于对其它降压药不能耐受或过敏的各种高血压患者。替米沙坦除了用于高血压病的治疗，还有激活过氧化物酶体增殖物活化受体γ，以及调控血糖、脂肪生成代谢和胰岛素敏感性相关基因表达与抑制炎症因子产生的作用。
目前，替米沙坦可以通过2-正丙基-4-甲基-6-(1’-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑制备替米沙坦原料药，是一重要中间体。然而目前的2-正丙基-4-甲基-6-羧酸苯并咪唑的制备工艺，例如通过2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑与N-甲基邻苯二胺或其盐在多聚磷酸(PPA)条件下环合得到，但是PPA作为环合试剂由于多聚磷酸粘稠度高，造成物料混合不均匀，难以搅拌；产物收率和纯度均不高；多聚磷酸体系污染环境严重，反应后需要用碱中和酸，在工业生产上消耗大量的酸和碱，造成生产成本和环保成本上升。或者例如通过将PPA改为多聚磷酸三甲基硅酯和有机溶剂存在下，加热发生环合反应制备得到，从而使反应体系易搅拌，提高收率，但多聚磷酸三甲基硅酯需要自行制备，增加成本和工艺难度。还例如通过甲磺酸和五氧化二磷为环合体系制备得到，但是该方法后处理复杂且产生杂质较多。还例如通过2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑与N-甲基邻苯二胺或其盐在甲苯溶液中，甲磺酸、对甲苯磺酸催化条件下环合制备得到，但该反应体系虽然避免使用PPA环合产生的大量废水，但仍需要反应结束对甲磺酸进行中和，产生大量废水，同时使用小分子甲磺酸为基因毒性杂质，使用其作为催化剂，存在风险。因此，目前现有的技术过程中，所述2-正丙基-4-甲基-6-(1’-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑的制备方法、工艺复杂，安全风险隐患大，产品收率和纯度低，因此，提供一种2-正丙基-4-甲基-6-(1’-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑，这一替米沙坦药物组合物中间体的制备方法十分重要。
发明内容
本发明的目的是提供一种2-正丙基-4-甲基-6-(1’-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑的制备方法，该制备反应过程安全、易于操作，成本低廉、收率和纯度高，适合工业化生产，用于解决现有技术中2-正丙基-4-甲基-6-(1’-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑的制备工艺复杂，安全风险隐患大，环境污染大、产品收率和纯度不理想等问题。
为实现上述目的，本发明是通过包括以下技术方案实现的，本发明提供了一种2-正丙基-4-甲基-6-(1’-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑的制备方法，包含以下步骤，提供多个原料组分：所述多个原料组分包括，式I结构的N-甲基邻苯二胺盐；式II结构的2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑；疏水介质；固体酸；将所述多个原料组分进行环合得到式III结构的2-正丙基-4-甲基-6-(1’-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑；：
其中，M为无机酸。
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