[发明专利]芳酰基哌嗪类化合物及其制备方法和在抗病毒中的应用

说明书

本发明公开了一类芳酰基哌嗪类化合物及其制备方法和在抗病毒中的应用。所述的芳酰基哌嗪类化合物具有如下式I或式II所示的结构。本发明还提出了该类芳酰基哌嗪化合物的制备方法。研究发现该类化合物不仅对丙型肝炎病毒(HCV)具有抑制活性，并且对寨卡病毒复制也显示出抗病毒活性，本发明的提出为抗病毒药物的研究提供了一种新的技术手段。

技术领域

本发明涉及一类新型芳酰基哌嗪类化合物及其制备方法，还涉及该类化合物在抗病毒药物中的应用，特别是抗HCV、寨卡、登革热等黄病毒药物的应用。

背景技术

病毒性疾病作为最常见的感染性疾病，由于其高传染和高变异的特点，已经成为全球性公共卫生问题。现有抗病毒药物的作用靶点多是病毒酶，病毒酶抑制剂类药物具有作用靶点明确、特异性高、疗效强的优点，但抗病毒谱窄，以及病毒的高变异倾向导致的耐药问题也很快成为这类药物的明显不足，新的病毒变种和未知病毒不断出现，更是让频现耐药问题的现有抗病毒药物无能为力。因此，新抗病毒药物研发迫在眉睫。寨卡病毒属于黄病毒科黄病毒属，可由虫媒传染，1948年首次被报道证实，由于引起的症状多数轻微，因此病例记载并不多见。但近十年里不断出现较大规模的寨卡病毒感染流行，并且有从太平洋地区向全球蔓延的趋势。虽然寨卡病毒感染不会引起严重后果，但近年的研究发现孕妇感染寨卡病毒后会引起婴儿小头症等出生缺陷问题，因此，2016年WHO将寨卡病毒感染列为威胁全球健康问题。到目前为止，还没有针对寨卡病毒的特异性抗病毒药物或疫苗上市，据报道有疫苗研究已经进入临床试验阶段，但抗病毒药物研究还处于临床前研究阶段。

发明人曾进行了大量的抗HCV药物研究，在此基础上，通过结构衍生和活性测试，我们进一步发现并证实了一类新型的芳酰基哌嗪化合物不仅对HCV具有抑制活性，并且对寨卡病毒复制也显示出抗病毒活性，由于早期的作用机制研究表明这类化合物的类似物并非直接作用于病毒复制的关键酶，与目前的直接抗病毒药物作用机制不同，因此，我们推测本发明所述类似化合物可能同样具有新颖的抗病毒机制。而且，本发明所述化合物及其作用，迄今为止未见有国内外相关文献的报道。

发明内容

本发明的主要目的在于，通过对新型芳酰基哌嗪类化合物的药物化学研究，发现了一系列新型抗病毒化合物及其药用盐，该类化合物对HCV复制显示出抑制作用的同时，也具有明显的抗寨卡病毒活性。

为了达到上述目的，本发明采用了以下技术手段：

本发明的一种芳酰基哌嗪类化合物或其药用盐，其具有如下式I或式I所示的结构：

其中，式I中：

X为羰基或砜基；

R₁为含有1-4个碳的烷基或经烷氨基、二烷氨基、含有一个氮或两个氮的饱和或不饱和杂环基团取代的含有1-4个碳的烷基；

R₂为氢或含有1-4个碳的烷基；

或者R₁、R₂和它们所连接的氮原子共同形成含有1或2个氮原子的环状结构或经取代基取代的环状结构，所述取代基选自含有1到6个碳的烷基、烷氨基、二烷氨基、环烷基或杂环基团；

R₃为芳基、杂芳基或经1、2或3个取代基取代的芳基或杂芳基，其中，所述取代基选自烷基、氨基或取代的氨基、环烷基、烷氧基、卤素、氰基、卤代烷基或卤代烷氧基；

其中，式II中：

R₄为含有1-4个碳的烷基或经烷氨基、二烷氨基、含有一个氮或两个氮的饱和或不饱和杂环基团取代的含有1-4个碳的烷基；

R₅为氢或含有1-4个碳的烷基；