[发明专利]含磷类噻吩并嘧啶衍生物

说明书

本申请属于药物化学领域，涉及含磷类噻吩并嘧啶衍生物，具体涉及式I化合物或其药学上可接受的盐、其制备方法、含有该化合物的药物组合物、以及其在治疗个体由乙酰辅酶A羧化酶(ACC)介导疾病的药物中的用途，ACC介导的疾病例如胰岛素抵抗、肥胖症、血脂异常、代谢综合征、II型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、肺癌、胰腺癌等。

技术领域

本申请属于药物化学领域，涉及含磷类噻吩并嘧啶衍生物，具体涉及式I化合物或其药学 上可接受的盐、其制备方法、含有该化合物的药物组合物、以及其在治疗个体由乙酰辅酶A 羧化酶(ACC)介导疾病的药物中的用途。

背景技术

乙酰辅酶A羧化酶(ACC)是脂肪酸合成的限速酶，主要分布于肝细胞和脂肪细胞。它以 生物素为辅酶，催化乙酰辅酶A生成丙二酰辅酶A，为脂肪酸的合成提供底物。ACC的活性除了受到多种因子调节之外，胰岛素、胰高血糖素、甲状腺激素等也对ACC有一定的调控作用。起初，人们对ACC的认识主要局限在脂肪酸合成，近年来研究发现，ACC广泛参与 肥胖、非酒精性脂肪性肝炎、糖尿病等代谢性疾病的发生、发展，因此ACC有望成为多种代 谢性疾病治疗的潜在作用靶点。

肥胖、非酒精性脂肪肝炎以及糖尿病等代谢性疾病是一直困扰着人们的疑难杂症，临床 上至今没有疗效较好的治疗药物。随着人们生活水平的提高，人们进食各种高脂肪的食品导 致肥胖现象日趋严重，并且肥胖带来一系列代谢综合征，如非酒精性脂肪肝炎、糖尿病、高 尿酸血症、高血压、中风和动脉粥样硬化等，因此开发治疗这类疾病的药物具有重大的意义。

发明详述

本申请涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，

其中，

R¹、R²各自独立地选自氢、-OH；任选被R取代的选自以下各项的基团：-OC_1-10烷基，-OC_3-10环烷基，-OC_3-10环烯基，-C_1-10烷基，-C_3-10环烷基，-C_3-10环烯基，-C_1-10亚烷基-O-C_1-10烷基，-C_1-10亚烷基-O-C_3-10环烷基，-C_1-10亚烷基-O-C_3-10环烯基，-O-杂环基，杂环基，芳基，杂芳基；或者R¹、R²与相邻的P原子一起形成任选被R取代的3-10元的杂环基；

R³为任选被R取代的选自以下各项的基团：-C_2-10烯基，-C_3-10环烯基，-C_2-10炔基，杂芳 基；

R⁴和R⁴’各自独立地选自氢、-R’、-O-R’；R’独立地为任选被R取代的选自以下各项的基 团：C_1-6烷基，C_3-10环烷基，C_3-10环烯基，芳基，杂环基，杂芳基；

R⁵选自C_6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的C_6-10芳基和5-10元杂芳基可任选地被0、1、 2、3或4个选自以下各项的基团取代：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C_1-6烷基、-C_3-10环 烷基，-O-C_1-6烷基、-OC_3-10环烷基；其中所述的烷基、环烷基任选被R取代；

R⁶和R⁶’各自独立地为H、OH、SH；或R⁶与R⁶’一起形成羰基、亚磺酰基；