[发明专利]抗PD-1抗体、吉西他滨和铂类药物联合治疗恶性胆道肿瘤的用途

说明书

本发明涉及抗PD‑1抗体、吉西他滨和铂类药物联合治疗恶性胆道肿瘤的用途。具体而言，发明涉及一种抗PD‑1抗体联合吉西他滨和奥沙利铂在制备治疗胆道恶性肿瘤的药物中的用途。

技术领域

抗PD-1抗体或其抗原结合片段、吉西他滨和铂类药物联合在制备治疗恶性胆道肿瘤的药物中的用途。

背景技术

胆道恶性肿瘤(Biliary tract cancer，BTC)占消化系统恶性肿瘤的4％。手术切除是唯一可能治愈BTC的手段。但是，报告手术的可切除率根据原发部位差异甚大，大多数的BTC患者都不能在诊断时获得根治性切除，镜下切缘阳性率可以高达70％。胆道系统恶性肿瘤中存在常见的多种基因的异常，尤其是EGFR信号通路中的基因异常，包括EGFR、KRAS、BRAF、PI3KCA等。2014年刚刚发表在Nature Gentics上的一项基于中国人的研究显示，应用全外显子组和靶基因测序方法，在胆囊癌患者中检测出的RAS(包括KRAS、NRAS、HRAS)、BRAF、PI3KCA的突变率分别是11.8％、5.9％和5.9％。对于不可切除的和转移性的胆道恶性肿瘤，姑息化疗是一个可能提供生存获益的选择。2010年发表在NEJM的随机对照III期研究(ABC-02试验)显示，与单纯的吉西他滨化疗相比，吉西他滨联合顺铂使得患者的中位生存从8.1个月延长到11.7个月。另一个2010年发表在JCO上的III期临床研究显示，吉西他滨联合奥沙利铂(GemOX)方案比最佳支持治疗组显著延长了生存。

PD-1抑制剂是当前备受瞩目的新一类肿瘤免疫治疗药物，目前有多家跨国制药公司在研发针对PD-1/PD-L1信号通路的单克隆抗体，本发明提供的抗PD-1抗体，WO2017054646A公开了该抗体的序列和制备方法，该抗PD-1抗体已处于临床Ⅲ期，安全性良好，已报到的临床研究结果已经显示出其具有一定的抗肿瘤作用([J].Journal ofClinical Oncology 35(2017):e15572-e15572)。

目前已有PD-1联合化疗药物用于治疗胆道恶性肿瘤的临床研究正在开展中，但是其临床获益及安全性还有待大规模临床试验进一步确证，因此治疗领域仍需要进一步探索合适的抗PD-1抗体与化疗药物联合治疗胆道恶性肿瘤。

发明内容

本发明提供一种抗PD-1抗体、吉西他滨和铂类药物联合在制备治疗恶性胆道肿瘤的药物中的用途，其中所述PD-1抗体或其抗原结合片段的轻链可变区包含分别如SEQ IDNO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3；重链可变区包含分别如SEQID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3；其中所述铂类药物选自：卡铂、顺铂、奥沙利铂、奈达铂(Nedaplatin)、乐铂(lobaplatin)、沙铂(satraplatin)、环铂(cycloplatin)、米铂(Miboplatin)、Enloplatin、Iproplatin、Dicycloplatin，优选奥沙利铂和顺铂。

其中，前面所述的各CDR序列如下表所示：