[发明专利]用于改善阿片类药物疼痛治疗的FLT3抑制剂

说明书

发明人已经评估了FLT3抑制剂对吗啡镇痛效力，对吗啡镇痛的耐受性以及对吗啡诱导的机械性疼痛超敏反应的作用。当所述FLT3抑制剂与吗啡一起施用时，镇痛作用的量要比单独使用吗啡产生的更高。如在对照动物中MPE降低的百分比所显示的，吗啡的重复施用诱导了吗啡诱导的镇痛的逐步降低。用FLT3抑制剂进行的鞘内预处理降低了吗啡镇痛的减少。FLT3抑制剂的施用完全阻止了吗啡诱导的疼痛超敏反应和吗啡展现的潜在疼痛致敏作用两者的发展。因此，本发明涉及FLT3抑制剂，其用于增加阿片类药物的镇痛作用的功效，从而减少阿片类药物的剂量，同时在需要其的患有疼痛的受试者中维持阿片类药物的功效。

技术领域

本发明涉及疼痛的治疗。更特别地，本发明涉及在患有疼痛的受试者中用于改善阿片类药物的功效并预防和治疗其副作用的化合物和组合物。

背景技术

尽管在治疗慢性疼痛方面取得了新的进展，但阿片类药物仍然是治疗急性和慢性疼痛的最佳方法。在过去的十年中，这些药物的处方也变得常见，在美国，超过3％的成年人接受长期的阿片类药物疗法用于慢性非癌性疼痛(Boudreau等人,2009)。阿片类药物是用于治疗中度至重度疼痛的最有效的镇痛药。吗啡、丁丙诺啡、芬太尼、羟考酮和美沙酮是用于患有急性或慢性疼痛患者的参考药剂。在某些情况下，例如，在患有绝症的患者中，需要强效和重复剂量的阿片类镇痛药。然而，它们的使用受到便秘，恶心，呕吐，镇静和呼吸抑制等不良副作用的严重限制，并且存在滥用，成瘾以及与阿片类药物相关的死亡人数的风险(Kuehn,2009)。最重要的是，阿片类药物的急性或慢性施用也可以产生对其镇痛作用的耐受性，这需要增加阿片类药物的剂量并加剧上述副作用，并且被称为阿片类药物诱导的痛觉过敏(OIH)的疼痛超敏反应和潜在的疼痛致敏作用(Rivat等人,2002,2007)是无法通过增加阿片类药物的剂量来克服的，并且使患者得不到适当的疼痛治疗以及使其生活质量显著下降。

因此，需要寻找新的策略来避免或限制如上所述的阿片类药物的副作用，并在长期的慢性疼痛治疗中保持阿片类药物的功效。

文献WO 2011/083124描述了FLT3受体拮抗剂在治疗或预防神经性疼痛中的用途，所述FLT3受体拮抗剂是有机小分子、针对FLT3或FL的抗体和/或适体、FL和FLT3之间的相互作用的抑制剂或FLT3表达的抑制剂，其选自由反义RNA或DNA分子、小抑制性RNA(siRNA)、短发夹RNA和核酶组成的组。

最近在WO 2016/016370中描述了一些FLT3受体拮抗剂，其抑制FLT3和FL之间的相互作用。

发明内容

本发明涉及用于减少阿片类药物的剂量的化合物，从而限制其副作用，同时保持所述阿片类药物治疗疼痛的功效。本发明还涉及用于预防或治疗用阿片类药物治疗后产生的耐受性或紧急疼痛超敏反应的化合物。这些化合物是治疗相关剂量的受体酪氨酸激酶FLT3(即Fms样酪氨酸激酶3)的抑制剂。

具体实施方式

定义

·有效量：对疼痛产生影响的药物化合物的量；

·如本文所用，术语“同时施用”是指通过相同途径并在相同的时间或在基本相同的时间施用2种活性成分。术语“分别施用”是指在相同的时间或在基本相同的时间通过不同途径施用两种活性成分。术语“顺序施用”是指在不同时间施用两种活性成分，其施用途径可以相同或不同。所述2种活性成分仅在同时施用的情况下才可被配制为混合物。它们被分别配制以用于其他施用计划或方案。对于所有所述施用类型，可以特别地在周期内或根据特定的方案重复进行。

·如本文所用，术语“患者先前未接受过阿片类药物的治疗”是指，对于当前需要治疗的疼痛，没有向患者施用阿片类药物。这并不意味着患者过去从未接受过阿片类药物治疗。