[发明专利]替莫唑胺和黄芩素的共晶及其制备方法

说明书

本发明涉及替莫唑胺和黄芩素的共晶及其制备方法。具体的，本发明所述的共晶其X射线粉末衍射图在2theta值为7.7±0.2°、8.6±0.2°、12.7±0.2°处具有特征峰。本发明提供的共晶与现有替莫唑胺、黄芩素原料药相比，两种药物成分的稳定性、溶解性、药代动力学性质等方面具有明显优势，对未来开发这两种药物的联合用药具有重要价值。

技术领域

本发明涉及化学医药领域，特别是涉及一种替莫唑胺和黄芩素的共晶及其制备方法。

背景技术

替莫唑胺(temozolomide，TMZ)是一种含有咪唑四嗪环的烷化剂类抗肿瘤药物，化学名为3,4-二氢-3-甲基-4-氧代咪唑[5,1-d]并1,2,3,5-四嗪-8-甲酰胺，其化学结构式为：

替莫唑胺属于前体药物，本身并没有活性，在生理pH水平下经非酶途径转化为活性化合物MITC(5-(3-甲基三氮烯-1-基)咪唑-4-酰胺)，后者进一步水解成AIC(5-氨基-咪唑-4-酰胺)和甲基重氮离子，随后甲基重氮离子通过作用于鸟嘌呤上的O6和N7位点甲基化DNA，使其无法与胸腺嘧啶配对而产生细胞毒性，发挥抗肿瘤活性。该药可通过血脑屏障，故对脑部肿瘤效果较好，对白血病，黑色素瘤，淋巴瘤及实体瘤也有明显的效果。

该药于1999年1月20日获得欧洲药品管理局(EMEA)批准上市，获准适应症为常规治疗后病情仍有发展或复发的多形性胶质母细胞瘤(脑癌)；1999年8月11日通过美国食品和药品管理局(FDA)批准上市，获准适应症为多形性胶质母细胞瘤和退形性星形胶质细胞瘤等。临床常用为口服胶囊，口服后吸收迅速，生物利用度高，药代动力学显示其血药浓度于1小时内达峰，之后消除迅速，平均半衰期为1.7～1.8小时，在病灶处难以维持有效的药物浓度。为了确保替莫唑胺的安全和疗效，迫切需要改善其稳定性、延长其口服半衰期。

黄芩素(baicalein)的化学名为5，6，7-三羟基黄酮，其化学结构式为：

黄芩素是唇形科植物黄芩中的一个黄酮类化合物，具有多种药理作用，如抗氧化、清除自由基、抗炎、抗病毒、抗过敏等，对也脑血管、肾脏、肝脏、神经系统均具有保护作用。此外，黄芩素具有广谱的抗肿瘤活性，对包括肺癌、卵巢癌、肝癌、乳腺癌等多种肿瘤具有显著的抑制效果。最近有研究表明，黄芩素可以通过降低U87胶质瘤中HIF-1α,VEGF和VEGFR2的表达，抑制细胞增殖，诱导细胞凋亡并阻滞细胞周期，显著抑制小鼠脑胶质瘤的生长并延长其生存期(F.Wang and Y.Jiang,J.Neurooncol.,2015,124,5-11)。

黄芩素化合物为黄色针状晶体，溶于甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯及热冰醋酸，微溶于氯仿。黄芩素不溶于水，亲水性很差，所以它难以被消化道粘膜吸收，口服吸收差，大大限制了它的临床应用。目前国内临床上主要用于抗菌消炎和抗感染，国外还没黄芩素制剂上市。

药物共结晶是指药物分子与其他生理上可接受的酸、碱、盐及非离子化合物分子以氢键、π-π堆积作用、范德华力等非共价键作用而结合在同一晶格中的晶体。在不破坏药物共价键的前提下，共晶的形成可以改变药物的理化性质，包括稳定性、溶解性和生物利用度等。此外，形成共晶以后，也可以改变一些药物的药代动力学参数，如C_max(血药峰浓度)、T_max(达峰时间)、t_1/2(消除半衰期)和AUC(血药浓度-时间曲线下面积)等(A.H.Smith,P.Kavuru,K.K.Arora,S.Kesani,J.Tan,M.J.Zaworotko,R.D.Shytle,Mol Pharmaceutics,2013,10(8),2948-2961)。当两种药物形成共晶时，可以在改善两者理化性质和药动学参数的同时，达到联合用药的目的(R.Thipparaboina,D.Kumar,R.B.Chavan,N.R.Shastri,DrugDiscov.Today,2016,21,481-490)。