[发明专利]一种萘二磺酸乙乳胆铵的工业化制备方法

说明书

本发明公开了一种萘二磺酸乙乳胆铵的工业化制备方法，包括如下步骤：将乳酸依次与乙酸酐、氯甲酸酯、N,N‑二甲基乙醇胺反应，制得乙酰乳酰胆碱，加酸成盐后分离，并与1,5‑萘二磺酸二甲酯反应制得萘二磺酸乙乳胆铵。本发明的优点在于：采用“混合酸酐策略”制备乙酰乳酰胆碱，可避免挥发性强腐蚀试剂的使用；中间体的制备可用水做溶剂，可避免或减少有机溶剂的用量；可采用“一锅法”制备中间体，减少单元操作；成品制备后处理过程中可加入溶剂直接析晶，提高产品纯度；反应规模可放大至十公斤以上。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体而言，涉及一种萘二磺酸乙乳胆铵的工业化制备方法。

背景技术

萘二磺酸乙乳胆铵(化学名为2-[2-(乙酰氧基)-1-氧丙氧基]-N,N,N- 三甲基乙铵-1,5-萘二磺酸盐，英文名为Aclatonium Napadisilate)是一种人工合成的对平滑肌及消化道运动功能具有增强作用的胆碱类药物，由富山化学工业株式会社开发并于1981年上市，对胃、肠及胆道有兴奋作用，适用于消化道功能异常、慢性胃炎、胆道运动障碍、消化道术后等的治疗。其化学结构如下：

美国专利US 3903137报道了两种萘二磺酸乙乳胆铵的合成方法，第一种方法以2-[2-(乙酰氧基)丙酰氧基]-N,N-二甲基乙胺(即乙酰乳酰胆碱) 为原料与1,5-萘二磺酸二甲酯在乙腈中反应制得萘二磺酸乙乳胆铵，第二种方法以1,5-萘二磺酸二甲酯与N,N-二甲基乙醇胺反应制得的2-羟基 -N,N,N-三甲基乙铵-1,5-萘二磺酸盐与乙酰乳酸酐反应制得萘二磺酸乙乳胆铵；中国专利CN 1948271A报道了以乳酸为原料，经乙酰氯、二氯亚砜、 N,N-二甲基乙醇胺一锅法反应制得乙酰乳酰胆碱后，再与1,5-萘二磺酸二甲酯反应合成萘二磺酸乙乳胆铵；本申请人的中国专利CN 101407468 A 公开了另外一种合成方法：以乳酸为原料，经与N,N-二甲基乙醇胺成酯、乙酰化制得乙酰乳酰胆碱，再与1,5-萘二磺酸二甲酯反应，制得萘二磺酸乙乳胆铵。

已报道的萘二磺酸乙乳胆铵或其类似物的合成方法存在的问题，包括：所用的原料(乙酰乳酸酐)不易获得、采用了大量对环境不友好的挥发性、强腐蚀性的试剂(如乙酰氯、氯化亚砜)和成本较高的催化剂(如固体超强酸)、工艺设备要求高(如高温减压蒸馏等)、中间体的稳定性差，造成生产成本较高，使得合成方法难以实现良好的工业化生产。由于原料或合成工艺等因素，国内尚未实现萘二磺酸乙乳胆铵的正式投产。

发明内容

本发明人开发了一种以乳酸为原料，经“分步法”或(和)“一锅法”，依次经乙酰化反应、与氯甲酸酯成混合酸酐、与N,N-二甲基乙醇胺成酯、与酸成盐等步骤，制得乙酰乳酰胆碱的盐，之后与甲基化试剂反应制得萘二磺酸乙乳胆铵的方法。本发明提供的方法可实现萘二磺酸乙乳胆铵的公斤级产业化。

本发明是通过以下技术方案加以实现的，本发明提供了一种萘二磺酸乙乳胆铵的工业化制备方法，这里，所述的萘二磺酸乙乳胆铵(化合物I) 的化学结构如下所示：

所述的制备方法包括以下步骤：

1)向反应容器中加入乳酸(化合物II)和乙酸酐反应，完毕后蒸馏除去乙酸，制得乙酰乳酸(化合物III)；

2)将步骤1)得到的乙酰乳酸(化合物III)与氯甲酸酯(化合物IV) 在碱存在下在反应溶剂1中反应，制得混合酸酐(化合物V)；

3)将步骤2)得到的混合酸酐(化合物V)与N,N-二甲基乙醇胺(化合物VI)反应，制得乙酰乳酰胆碱后，再加入酸HX，在反应溶剂2中成盐，结晶分离得到乙酰乳酰胆碱盐(化合物VII)；