[发明专利]用于眼用活性药物成分递送的固体环糊精复合物的制备

说明书

本发明涉及包含活性药物成分和环糊精的固体复合物的眼用组合物、其制备方法及其应用。该组合物可包括基本上溶解在水性滴眼剂载体中的活性剂药物/环糊精复合物。该眼用组合物通常为微悬浮液的形式，其包括直径小于约100μm的活性剂复合物。

技术领域

本发明涉及含有活性药物成分与环糊精的固体复合物的眼用组合物、其制备方法及其应用。本发明还涉及自下而上制备含有药物/环糊精纳米颗粒的新型水性滴眼剂组合物。

背景技术

在本说明书中，在提及或论述文件、条例或知识项目的情况下，这些提及或论述并非承认该文件、条例或知识项目或其任何组合在优先权日、为可公开获得的、为公众所知的、为公知常识的部分、或以其他方式在适用的法律规定下构成现有技术；或已知与试图解决本说明书关注的任何问题有关。

根据美国国立卫生研究院分部的美国国立眼科学院，眼部病症仅在美国就造成据估计1390亿美金的经济负担。这一数量并不令人惊讶，因为考虑到210万美国人诊断为患有年龄相关的黄斑变性(AMD)，270万美国人诊断为患有青光眼，770万美国人诊断为患有糖尿病性视网膜病变，且2400万美国人诊断为患有白内障。眼部病症不仅是美国的问题。实际上，据估计在世界范围内大致2.85亿人为视障者。

大多数眼部病症可经治疗和/或管控以减少负面影响(包括全盲)。为对抗这个显著的问题，世界卫生组织(WHO)批准了目标为到2019年减少25％的世界上可避免的视障的行动计划。在该工作中，WHO计划减少眼部病症的影响(诸如糖尿病性视网膜病变、青光眼、和色素性视网膜炎)，这代表在世界范围内不可逆失明的大多数状况。但是，用于眼部病症的当前治疗受到难以将有效剂量的药物递送至眼睛中的靶组织的限制。

在当前治疗中，局部施用滴眼剂为向眼部施药的优选手段，这归因于相较于其他眼用施药路径而言(诸如玻璃体内注射及植入物)的便利性及安全性(Le Bourlais,C.,Acar,L.,Zia,H.,Sado,P.A.,Needham,T.,Leverge,R.,1998.Ophthalmic drug deliverysystems—Recent advances.Progress in Retinal and Eye Research 17,33-58)。药物主要通过自眼睛表面被动扩散至眼睛及周围组织中来运送，其中根据菲克定律，将药物通过溶解药物分子的梯度而递送至眼睛中。向眼睛中的被动药物扩散受三个主要障碍的阻碍(Gan,L.,Wang,J.,Jiang,M.,Bartlett,H.,Ouyang,D.,Eperjesi,F.,Liu,J.,Gan,Y.,2013.Recent advances in topical ophthalmic drug delivery with lipid-basednanocarriers.Drug Discov.Today 18,290-297；Loftsson,T.,Sigurdsson,H.H.,Konradsdottir,F.,Gisladottir,S.,Jansook,P.,Stefansson,E.,2008.Topical drugdelivery to the posterior segment of the eye:anatomical and physiologicalconsiderations.Pharmazie 63,171-179；Urtti,A.,2006.Challenges and obstacles ofocular pharmacokinetics and drug delivery.Adv.Drug Del.Rev.58,1131-1135)。

第一个主要障碍为水性药物溶解度。在之前已知的眼用组合物中，仅溶解药物分子可渗透穿过生物膜至眼睛中。因此，眼用药物必须在水性泪液中具有充分的溶解度以渗透至眼睛中。