[发明专利]用作激酶抑制剂的吡唑并嘧啶类化合物及其应用

说明书

本发明公开了一种用作激酶抑制剂的吡唑并嘧啶类化合物及其应用。该化合物为如式I所示的化合物、或其药学上可接受的盐。该化合物能够用于制备成治疗和/或预防癌症的药物。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，涉及用作激酶抑制剂的吡唑并嘧啶类化合物及其应用。

背景技术

肝癌，是全球性的难题。原发性肝癌分为肝细胞型肝癌(HCC)、胆管细胞型肝癌(CC)及混合型肝癌，其中HCC最为多见，约占85％～90％。尤其在中国，因为肝炎高发，肝癌更是长期位列我国癌症发病和死亡前十名。以2015年为例，我国肝癌新发病人数466万，死亡数422万，其发病率和死亡率分别位居恶性肿瘤的第五位和第二位。引起肝癌的发病因素众多，包括肝炎病毒感染、慢性肝炎、酒精性肝病、黄曲霉毒素污染等等。在西方和日本，以酒精性肝病和丙型肝炎病毒(HCV)感染是主要诱因，在亚洲(包括中国)和非洲，则以乙型肝炎病毒(HBV)感染为主。肝癌的治疗根据分期而不同，生存期也有明显差异。依据巴塞罗那分期标准，早期肝癌患者通过消融、切除或肝移植等可能达到根治，因此生存期相对较长，而中晚期和终末期患者已经丧失了根治机会，以经导管动脉化学栓塞(TACE)等介入治疗、靶向药物治疗或最佳支持治疗为主，生存期相对较短。关于靶向药物治疗方面，目前FDA已批准索拉非尼用于晚期肝癌一线治疗、以及FDA批准瑞戈非尼用于索拉非尼治疗后耐药或者不耐受的肝癌患者，但是据报道服用索拉非尼等的肝癌患者出现的不良反应较多，而且容易产生耐药。

为了达到更好的肝癌治疗效果，以更好的满足临床与市场的需求，因此临床上仍迫切需要开发出对肝癌细胞敏感性更好、毒性更小、更安全高效的肝癌靶向治疗药物。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有临床药物的缺陷，而提供了一种新型的用作激酶抑制剂的吡唑并嘧啶类化合物及其应用，该新型的化合物可用于癌症的治疗和/或预防，例如肝癌的治疗和/或预防。

本发明提供了一种如式I所示的化合物、或其药学上可接受的盐，

其中，所述R₁为选自氢，-C_1-10烷基，-C_3-8环烷基，-C_1-10烷基-C_3-8环烷基，-芳基，-杂芳基，-C_1-10烷基芳基，-C_1-10烷基杂芳基，-C_1-10烷基杂环基，-C_2-10烯基，-C_2-10炔基，-C_2-10烯基-C_3-8环烷基，-C_2-10炔基-C_3-8环烷基，-杂烷基，-杂烷基芳基，-杂烷基杂芳基，-杂烷基-杂环基，-杂烷基-C_3-8环烷基，-L-芳烷基，-杂芳烷基，-杂环基，-L-C_1-10烷基，-L-C_3-8环烷基，-L-C_1-10烷基-C_3-8环烷基，-L-芳基，-L-杂芳基，-L-C_1-10烷基芳基，-L-C_1-10烷基杂芳基，-L-C_1-10烷基杂环基，-L-C_2-10烯基，-L-C_2-10炔基，-L-C_2-10烯基-C_3-8环烷基，-L-C_2-10炔基-C_3-8环烷基，-L-杂烷基，-L-杂烷基芳基，-L-杂烷基杂芳基，-L-杂烷基-杂环基，-L-杂烷基-C_3-8环烷基，-L-芳烷基，-L-杂芳烷基或-L-杂环基，这些基团是未经取代的或被一个或多个独立的R₃取代基取代；

所述L为选自-O-，-(C＝O)-，-NH(C＝O)-，-C(＝O)O-，-S-，-S(O)-，-S(O)₂-；