[发明专利]胺基二硫代甲酸盐衍生物在抗菌领域的应用

说明书

本发明属于药物化学领域，公开了胺基二硫代甲酸盐衍生物在抗菌领域的应用。该类化合物可以恢复含有金属β‑内酰胺酶的肠杆菌科细菌对碳青霉烯类抗生素的敏感性。体外抗菌实验结果证明，该类化合物与美罗培南联用，可以提高MEM的药物敏感性。针对碳青霉烯类耐药的产NDM‑1酶大肠埃希菌，该类化合物可以将碳青霉烯类美罗培南的MIC值降低，最佳降低约40960倍。锌离子敏感性实验初步证明了锌离子对于化合物恢复MEM药效具有干扰性。动力学杀菌效力证明了化合物在联用下对于MEM的杀菌效力也有很好的提升。体外红细胞毒性实验和细胞毒性实验证明了该类化合物性毒性较小，相对安全。该类化合物可以作为新型金属β‑内酰胺酶抑制剂的候选药物。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，涉及胺基二硫代甲酸盐衍生物作为新型金属β-内酰胺酶抑制剂在抗菌领域的应用。

背景技术

抗生素耐药(Antimicrobial resistance,AMR)趋势如同幽灵一般不知不觉的侵袭了全球(Microbiology and Molecular Biology Reviews2010,74,417.)。抗生素产生耐药性已经成为公共卫生安全的主要威胁(Nature Reviews Microbiology2015,13,42.)。细菌耐药的原因可以归结为细菌染色体突变和耐药基因水平传播两个方面。其中，细菌固有耐药是细菌自身所具备的本能。而由耐药基因的水平传播而导致的获得性耐药的产生(Nature2004,430,242.)是导致耐药性播散和多重耐药菌产生的重要原因。

β-内酰胺类抗生素(青霉素，头孢菌素，碳青霉烯类和单环内酰胺类)是多年来临床广泛使用治疗细菌感染的重要抗生素。β-内酰胺酶的出现是目前临床上使用β-内酰胺类抗生素受限的主要问题，β-内酰胺酶可以通过水解β-内酰胺环，使β-内酰胺类抗生素失效(Biochemistry,1999,38,10013.)。在临床用药以及动物生产中β-内酰胺类抗生素的不规范使用和滥用，造成耐药性问题更加严重(Emerging Infectious Diseases2002,8,347.)。碳青霉烯类β-内酰胺抗生素(如亚胺培南和美罗培南)被认为是治疗严重感染和全身感染最有效的药物，因为它们对绝大多数β-内酰胺酶高度稳定。然而，随着碳青霉烯类药物的消费量在过去二十年中一直在稳步增长，能够水解碳青霉烯类抗生素的酶已经出现，并且主要在革兰氏阴性细菌中传播，导致细菌对这一类药物产生抗性，严重威胁临床抗感染治疗。根据氨基酸序列同源性差异，β-内酰胺酶按照Ambler分类法被分为A，B，C和D类。其中丝氨酸-β-内酰胺酶包含A，C和D三类，它们通过丝氨酸残基与β-内酰胺抗生素通过共价结合而使抗生素失活(Biological Sciences1980,289,321-331)。临床上所使用的β-内酰胺酶抑制剂为丝氨酸-β-内酰胺酶抑制剂，如克拉维酸，舒巴坦和他唑巴坦等。金属β-内酰胺酶(MBLs，Ambler B类)在其活性位点含有一个或两个锌离子，其通过极化水分子促进β-内酰胺的亲核攻击(Biochemical Journal1998,331(Pt44),703)。MBLs对丝氨酸-β-内酰胺酶抑制剂不敏感，并且可以水解在临床中应用的大多数β-内酰胺抗生素，针对其有效的抑制剂目前在临床中还没有应用。

2014年，Gerard D.Wright等人报道了从真菌中得到的一种天然的化合物AMA，它可以快速、有效的抑制含有NDM-1型金属β-内酰胺酶的活性，与美罗培南联合用药的情况下可使产NDM-1酶菌株对美罗培南恢复敏感(Nature2014,510,503.)。2015年，SabihaY.Essack等人报道了两种锌离子螯合剂NOTA和DOTA，此两种螯合剂可以携带金属β-内酰胺酶的菌株恢复对碳青霉烯类抗生素的敏感性(Journal of AntimicrobialChemotherapy2015,70,1594.)。2015年，西北大学杨科武课题组报道了一系列巯基乙酸硫酯氨基酸衍生物，其对于金属β-内酰胺酶L1的IC₅₀最小可以达到18nM，但是其体外活性实验证明其恢复美罗培南敏感性效果并不理想(Acs Medicinal Chemistry Letters2015,6,660.)。