[发明专利]奥斯替尼的制备方法

说明书

本发明涉及一种奥斯替尼的制备方法，该方法包括：步骤(1)：3‑(2‑氯‑4‑嘧啶基)‑1‑甲基‑1H‑吲哚与4‑氟‑2‑甲氧基‑5‑硝基苯胺经亲核取代反应，制备化合物1；步骤(2)：化合物1与N,N,N‑三甲基乙二胺在有机碱存在下发生取代反应，制备化合物2；步骤(3)：化合物2在还原剂存在条件下被还原，制备化合物3；步骤(4)：化合物3与3‑氯丙酰氯在碱存在条件下缩合得到化合物4；步骤(5)：化合物4在碱存在下加热发生热消除反应，制备化合物5；步骤(6)：化合物5与甲磺酸在加热条件下成盐获得奥斯替尼。采用了本发明所提供的奥斯替尼的合成工艺，稳定可控，不使用高毒性溶剂，节约能源，环境友好。

技术领域

本发明涉及一种医药技术领域，尤其涉及奥斯替尼，具体是指一种奥斯替尼的制备方法。

背景技术

奥斯替尼(英文名字Osimertinib，代码AZD-9291，分子式C₂₉H₃₇N₇O₅S，分子量595.71)具有式I所示的结构式，化学名称是N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺甲磺酸盐。奥斯替尼(Osimertinib)是继第一代靶向药吉非替尼和第二代靶向药阿法替尼之后，英国阿斯利康研发的针对非小细胞晚期肺癌的第三代EGFR抑制剂，基于其在临床研究中对T790M突变的疾病控制率高达95％，2015年11月和2016年2月分别在美国和欧盟获得加速上市。

文献J.Med.Chem.2014,57,8249-8267报道了AZD9291的制备方法：

该方法中合成化合物1用了2-戊醇作为反应溶剂，成本较高，在合成化合物2的反应中，用到了价格较高的三氟甲基乙醇作为溶剂，而且在140度、微波条件下反应，不能用于生产。第三步还原体系选择了铁粉/氯化铵体系，虽然成本低廉，但是反应的后处理很麻烦，生产实用性很差。第四步反应选择了化合物3和丙烯酰氯直接缩合制备化合物4，虽然活性高，但是容易造成多位点N的丙烯酰化，生成副产物，导致纯化困难。而且化合物2、3和4的后处理纯化都用到了柱层析，收率都较低，工业化生产显然不现实。

发明内容

本发明的目的是克服了上述现有技术的缺点，提供了一种工艺操作方便、产物易纯化和易放大生产、且可以达到比较高的收率的奥斯替尼的制备方法。

为了实现上述目的，本发明的奥斯替尼的制备方法包括：

步骤(1)：3-(2-氯-4-嘧啶基)-1-甲基-1H-吲哚与4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺经亲核取代反应，所述的反应使用的溶剂选自异丙醇、正丁醇、乙醇、乙二醇二甲醚、1，2-二氯乙烷、甲苯中的一种或多种，制备获得化合物1，所述的化合物1为：

步骤(2)：化合物1与N,N,N-三甲基乙二胺在有机碱的存在下发生取代反应，制备获得化合物2，所述的化合物2为：

步骤(3)：化合物2在还原剂的存在条件下被还原，所述的还原剂为氢气，制备得到化合物3，所述的化合物3为：

步骤(4)：化合物3与3-氯丙酰氯在碱的存在条件下缩合得到化合物4，所述的化合物4为：

步骤(5)：化合物4在碱的存在下，加热发生热消除反应，制备获得化合物5，所述的化合物5为：

步骤(6)：化合物5与甲磺酸在加热条件下成盐，制备获得奥斯替尼。