[发明专利]一种依匹斯汀杂质A的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种3-氨基-9H-二苯[c,f]咪唑并[1,5-a]氮杂䓬（依匹斯汀杂质A）的制备方法。

背景技术

盐酸依匹斯汀（3-氨基-9,13b-二氢-1H-二苯[c,f]咪唑并[1,5-a]氮杂䓬盐酸盐，式1）是组胺H₁受体拮抗剂，对组胺、白三烯C4、PAF、5-羟色胺均有抑制作用，还能抑制组胺、慢反应物质A（SRS-A）化学介质的释放，临床可用于过敏性鼻炎、荨麻疹、湿疹、皮炎、皮肤瘙痒症、痒疹、伴有瘙痒的寻常型银屑病及过敏性支气管哮喘的防治。常见的不良反应有过敏、嗜睡、消化系统症状和肝功能异常。

欧洲药典8.7版收录的盐酸依匹斯汀的标准，包含两个已知杂质：杂质A（3-氨基-9H-二苯[c,f]咪唑并[1,5-a]氮杂䓬，式2）和杂质B（13b RS-3-氨基-7-溴-9,13b-二氢-1H-二苯[c,f]咪唑并[1,5-a]氮杂䓬，式3）。依匹斯汀稳定性实验中发现杂质A的含量会随留样时间延长而增长，为确保药品质量可控，有必要检测、控制盐酸依匹斯汀原料药和制剂中杂质A的含量，使药品符合申报和临床要求。

常用的依匹斯汀杂质A检测方法是高效液相色谱法，以依匹斯汀为对照品，通过杂质A的相对保留时间（杂质A相对保留时间=杂质A保留时间/依匹斯汀保留时间）确定杂质A色谱峰位置，计算杂质A的含量。在该方法中，因仪器、色谱柱、试剂纯度等客观因素影响，相对保留时间并不完全准确，杂质A的定位可能出现偏差；此外，杂质A和依匹斯汀存在紫外响应差异，含量测定过程中也存在误差。以杂质A为对照品的高效液相色谱法能直接定位杂质A色谱峰的位置，显著降低或消除相对保留时间、紫外响应差异带来的影响，杂质A含量测定更直接、更准确，在该方法中需要高纯度的杂质A作为对照品。

常用的制备杂质的方法有直接合成或从原料中分离的方法，查阅文献资料发现依匹斯汀杂质A的制备方法未见报道，如要直接合成杂质A，则需要重新设计一条合成的路线，开发周期长，成本高。如果从原料药中直接分离制备杂质A，则需要消耗大量的原料药，同样存在物料成本高的问题。因此，有必要找到一种操作简便、成本低廉、产率和纯度均较高的依匹斯汀杂质A的制备方法。

发明内容

本发明提供了一种依匹斯汀杂质A的制备方法，通过氧化制备和分离纯化步骤可获得纯度95%以上的依匹斯汀杂质A，该方法制备过程简单，成本低，收率高，制备得到的依匹斯汀杂质A可作为盐酸依匹斯汀有关物质检测的杂质A对照品使用。

其具体步骤如下：

（1）氧化制备：将适量盐酸依匹斯汀溶解于10%~30%过氧化氢溶液中，40℃~60℃加热反应8h~28h，冷却至室温，得到含有5%~10%依匹斯汀杂质A的溶液（用高效液相色谱法可测定精确含量以收率计算），用碱调节溶液pH至10~12，再加入有机溶剂A进行萃取，收集、合并有机溶剂层，浓缩得到混合物；

其中碱选自氢氧化钠、氢氧化钾或其溶液；溶剂A选自二氯甲烷、三氯甲烷和乙酸乙酯中的一种。

（2）分离纯化：用有机溶剂B溶解步骤（1）中得到的混合物，以有机溶剂C₁、C₂与碱性试剂按一定比例混合作为洗脱剂或展开剂，用柱层析或薄层层析进行分离，收集含依匹斯汀杂质A的组分，常压或减压蒸馏除去溶剂，干燥得到依匹斯汀杂质A，并按照下式计算收率：

其中有机溶剂B选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯或丙酮中的一种；有机溶剂C₁选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯或丙酮中的一种；有机溶剂C₂选自甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇中的一种；碱性试剂选自氨水、二乙胺或三乙胺中的一种；展开剂中有机溶剂C₁和C₂的比例为20:1~4:1，洗脱剂中有机溶剂C₁和C₂的比例为20:1~8:1；碱性试剂的含量为0.5%~17%（V/V）。

以上制备方法可进一步包括将依匹斯汀杂质A转化为药学上可接受的盐，例如加入过量盐酸，挥干溶剂，干燥可得依匹斯汀杂质A盐酸盐。

在步骤（2）中也能收集依匹斯汀溶液，干燥后得到依匹斯汀，进一步与盐酸制得盐酸依匹斯汀，所得盐酸依匹斯汀可用于循环制备依匹斯汀杂质A及其盐酸盐。

本发明制得的依匹斯汀杂质A色谱纯度不低于95%，满足作为杂质A对照品使用的要求。制备过程简单、周期短且收率高，可循环制备。