[发明专利]一种治疗癌症药物瑞格菲尼中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学制备领域，具体地，涉及一种治疗癌症药物瑞格菲尼中间体的制备方法。

背景技术

瑞格菲尼(Regorafenib)，是有德国BayerHealthcare公司研发的新型多激酶抑制剂类抗癌药，用于治疗转移性结肠直肠癌，其化学名称为4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，具体结构如下：

目前，关于瑞格菲尼的合成中，广泛用到了中间体4-(4-氨基-3-三氟甲基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，尽管对于该中间体有较多的研究，但是还普遍存在反应处理复杂，收率不高的问题。

CN1721397A公开了一种瑞格菲尼的制备方法，具体地，该方法以3-氟-4-硝基苯酚和4-氯嘧啶-2-甲酸甲酯为原料，经多步得到中间体4-(4-氨基-3-三氟甲基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺。该中间体的制备与后处理复杂，产物分离困难，收率低。

另外现有的瑞格菲尼中间体4-(4-氨基-3-三氟甲基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的制备方法还存在反应温度高(例如100℃左右)，反应时间长等缺点。

因此，为了满足瑞格菲尼巨大的市场需求，本领域仍需一种收率高、反应简单易处理的中间体4-(4-氨基-3-三氟甲基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的制备方法，以保障瑞格菲尼原料的供应。

发明内容

鉴于现有的瑞格菲尼中间体4-(4-氨基-3-三氟甲基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺反应过程复杂，反应处理困难以及收率不高的问题，提出一种瑞格菲尼中间体4-(4-氨基-3-三氟甲基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的制备方法。

为了实现上述目的，本发明提供一种治疗癌症药物瑞格菲尼中间体的制备方法，所述瑞格菲尼中间体为4-(4-氨基-3-三氟甲基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，结构如式I所示，该制备工艺包括：在铜盐和缚酸剂存在下，将3-氟-4-氨基苯酚与4-氯-2-吡啶甲酰胺盐酸盐在有机溶剂中接触反应得到瑞格菲尼中间体；

为了进一步提高反应的收率，优选地，3-氟-4-氨基苯酚与4-氯-2-吡啶甲酰胺盐酸盐、铜盐以及缚酸剂的摩尔用量为1：0.8～1：0.02～0.2：2～8。进一步优选地，3-氟-4-氨基苯酚与4-氯-2-吡啶甲酰胺盐酸盐、铜盐以及缚酸剂的摩尔用量为1：0.9～1：0.05～0.1：3～5。

在本发明中，加入铜盐除了能够催化反应外，还能稳定4-氯-2-吡啶甲酰胺盐酸盐底物，使得在大量缚酸剂存在下，即使高温反应，N-甲基也不会脱落，从而避免造成不必要的后处理麻烦。

在本发明中，所述有机溶剂优选为非质子极性溶剂，例如N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺等。

优选地，所述铜盐为铜(I)盐，进一步优选地，所述铜盐为碘化亚铜或溴化亚铜。

在本发明中，所述缚酸剂可以为常规的有机碱或者无机碱，而有机碱为增加反应后处理负担，因此，优选无机碱，例如可以为碳酸钾、碳酸钠或磷酸钾等，优选为磷酸钾，是因为磷酸钾时，该反应最为彻底，副反应也更少。

在本发明中，提高反应温度会加快反应的速度以及反应程度，而过高温度时，容易引起副反应，例如底物分子间发生偶联等，优选地，所述接触反应的条件包括：反应温度为85～100℃，反应时间为5～10小时。

通过本发明的制备工艺得到的瑞格菲尼中间体4-(4-氨基-3-三氟甲基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，参考现有技术，作为起始原料很容易的得到瑞格菲尼。

本发明提供的瑞格菲尼中间体的制备工艺，使用磷酸钾以及铜盐，使得反应高收率的得到目标产物，同时，即使较高温度，底物也能稳定存在，减少副反应的发生；该制备工艺操作简单，易于工业化。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。

实施例1

瑞格菲尼中间体4-(4-氨基-3-三氟甲基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的制备