[发明专利]一种盐酸托莫西汀口服溶液及其制备方法

说明书

本发明涉及一种含有盐酸托莫西汀的药物组合物及其制备方法，尤其涉及一种盐酸托莫西汀口服溶液制剂及其制备方法。本发明采用β‑环糊精结合酒石酸进行掩味处理制备得到口感良好的盐酸托莫西汀口服溶液制剂，所提供的制备方法简单，具有良好口感，未加入大量的甜味剂及香精香料，降低了毒副作用，解决了现有盐酸托莫西汀制剂儿童用药顺应性差等缺点，提高小儿患者的用药依从性，满足儿童临床用药需要。

技术领域

本发明涉及一种含有盐酸托莫西汀的药物组合物及其制备方法，尤其涉及一种盐酸托莫西汀口服溶液制剂及其制备方法。

背景技术

盐酸托莫西汀：(-)-N-甲基-3-苯基-3-(2-甲苯氧基)-丙胺盐酸盐，结构式如式1所示：

为第一个用于治疗注意缺陷多动障碍(attention deficit hyperac-tivitydisorder，ADHD)的非兴奋性药物。该药由Lilly公司于80年代研制开发，最初是想把该产品开发成抗抑郁药，但在90年代初的III期抗抑郁试验中终止，但它在注意力缺陷过度活动症(attention deficit hyperactivity disorder,ADHD)试验中一直显示有效结果，于2003年1月在美国上市，商品名为择思达(Strattera)，剂型为胶囊剂，规格为5mg，10mg，18mg，25mg，40mg以及60mg六个规格，主要用于儿童及青少年的注意缺陷/多动障碍。目前已经在美国、澳大利亚、加拿大、英国、中国等多个国家上市并应用。

目前国内盐酸托莫西汀制剂上市剂型仅有胶囊剂，急需其他不同的剂型以便更加顺应不同人群，特别是儿童的用药顺应性。鉴于盐酸托莫西汀具有一定的水溶解性(按照中国药典规定为略溶)，如表1所示，故可以制备为溶液剂，但是该原料药味道很苦，且后苦并带涩味，普通方法制备的口服溶液味道苦涩，会影响其服用顺应性。US2015/0133562A1采用外加香精的方式，加入大量人工树莓香精(14.7mg/ml)，并结合大量的甜味剂(木糖醇：300mg/ml)制备得到口感合适的盐酸托莫西汀口服溶液，但该方式制备的口服溶液苦味与甜味并存，且服用后苦味的后劲较强，依旧影响用药顺应性。

表1盐酸托莫西汀溶解度情况

液体制剂具有吸收快，服用方便且可分剂量服用，易被儿童及青少年所接受等优点。但有不良异味的药物制成液体制剂后口感差，患者难以服用，因此研究开发口感好的液体制剂作为儿童用药已迫在眉睫。因此，在本领域对于制备良好口感的含盐酸托莫西汀口服液存在需求。

发明内容

为了克服现有技术的不足，解决现有技术制备盐酸托莫西汀制剂在儿童及青少年患者服药方面的不足，提高病人服用的顺应性(宜于服用、便于分剂量等)，本发明提供一种良好口感的盐酸托莫西汀口服液制剂及其制备方法，解决了以上问题，为盐酸托莫西汀的使用提供了更加可靠的技术支持。

掩盖苦涩味，通常有加入甜味剂、香精、包衣等方法。通过对上述多种方法进行试验，未能取得较满意效果。加入甜味剂和香精不能有效掩盖口味，苦味和甜味并存，且苦味的后劲较强。包衣和离子交换树脂由于不溶于水，不适合于溶液型制剂。

β-环糊精(β-CD)分子空穴的一端开口处有葡萄糖分子上C2、C3连结的羟基，另一端开口是C6连结的羟基，结果如式2所示。所以，筒状结构的两端是亲水的，而其空穴有葡萄糖基氧桥和-CH-基团，故空穴内是疏水的，一些大小合适的药物分子常借助范德华力，将其包结在疏水区内形成包结物。