[发明专利]具有抗肿瘤活性的厄洛替尼衍生物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于具有抗肿瘤活性药物的合成技术领域，具体涉及一种具有抗肿瘤活性的厄洛替尼衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

肝癌是中国常见的恶性肿瘤之一，死亡率居恶性肿瘤的第二位。由于肝癌常隐匿起病，症状后病情进展迅速，极易出现肝内播散、远处转移等，治疗后复发率亦相当高，因此总体的疗效欠佳，5年生存率不足30％，对中国人健康造成很大的危害。目前肝癌的治疗仍以外科手术为首选，但是手术后易于复发转移的特点极大地影响了其疗效和预后；而对于不适合接受外科手术的局部进展或远处转移患者，传统的化疗、放疗的疗效不佳，因此寻找新的治疗手段已成为目前肝癌临床研究的当务之急。

分子靶向治疗为肝癌的治疗提供了新的思路和希望。目前全球对这一领域的研究不断深入，针对不同细胞表面分子的新型靶向药物不断涌现，其中作用于表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)的靶向药物是较为重要的一类。厄洛替尼(Erlotinib)是靶向EGFR中较为有代表性的药物，对于非小细胞肺癌、头颈癌和结直肠癌等已有较为明确的疗效。有文献报道，厄洛替尼单独应用对人肝癌细胞也显示了一定的体内外抑制活性，并且厄洛替尼-锌(Ⅱ)酞菁染料轭合物是一类抑制肝癌细胞活性更好的光敏剂。

三氮唑作为一种重要的含氮杂环化合物，具有作为新型抗肿瘤药物的潜力，已成为药物化学研发的热点和重点。比如，三氮唑类化合物可以作为芳香化酶抑制剂，通过抑制芳香化酶活性，阻止妇女体内雄性激素转化为雌性激素，从而降低雌性激素水平，达到治疗绝经妇女乳腺癌疾病的目的。然而，目前尚没有关于厄洛替尼链接1,2,3-三氮唑类化合物的相关记载，也没有关于该类化合物抗肿瘤活性的相关记载。

发明内容

本发明解决的技术问题是提供了一种合成工艺简单且方便操作的具有抗肿瘤活性的厄洛替尼衍生物及其制备方法，该方法合成的厄洛替尼衍生物对肝癌HepG2细胞具有较好的抑制活性。

本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，具有抗肿瘤活性的厄洛替尼衍生物，其特征在于结构式为：其中R为苯基、对甲基苯基、间硝基苯基、邻氯苯基或邻羟基苯基。

本发明所述的具有抗肿瘤活性的厄洛替尼衍生物的制备方法，其特征在于具体步骤为：

(1)在乙酸酐溶剂中，3,4-二甲氧基苯甲醇在硝酸作用下于室温经硝化反应得到2-硝基-4,5-二甲氧基苯甲醇；

(2)2-硝基-4,5-二甲氧基苯甲醇在溶剂苯中，以五水硫酸铜和氢氧化钾作为催化剂，经高锰酸钾氧化羟甲基得到2-硝基-4,5-二甲氧基苯甲酸；

(3)在甲醇溶剂中，2-硝基-4,5-二甲氧基苯甲酸在水合肼和雷尼镍作用下经硝基还原得到2-氨基-4,5-二甲氧基苯甲酸；

(4)在乙醇与苯的混合溶剂中，2-氨基-4,5-二甲氧基苯甲酸与甲酰胺在催化剂甲酸铵作用下经环合反应得到6,7-二甲氧基喹唑啉-4-酮；

(5)6,7-二甲氧基喹唑啉-4-酮在氯化亚砜作用下得到4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉；

(6)4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉与间氨基苯乙炔在碳酸钾作用下经取代反应得到4-氨基苯乙炔-6,7-二甲氧基喹唑啉；

(7)4-氨基苯乙炔-6,7-二甲氧基喹唑啉在四氢呋喃溶剂中，在吡啶氢溴酸盐作用下脱去甲基得到4-氨基苯乙炔-6,7-二羟基基喹唑啉；

(8)4-氨基苯乙炔-6,7-二羟基喹唑啉与2-甲氧基乙基溴在碳酸钾作用下反应得到4-氨基苯乙炔-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉；

(9)4-氨基苯乙炔-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉与叠氮类化合物发生click反应得到目标产物厄洛替尼衍生物，其中叠氮类化合物为叠氮苯、对甲基叠氮苯、间硝基叠氮苯、邻氯叠氮苯或邻羟基叠氮苯。