[发明专利]具有抗肿瘤活性的厄洛替尼衍生物及其制备方法和应用

权利要求书

1.具有抗肿瘤活性的厄洛替尼衍生物，其特征在于该厄洛替尼衍生物的结构式为：，其中R为苯基、对甲基苯基、间硝基苯基、邻氯苯基或邻羟基苯基。

2.一种权利要求1所述的具有抗肿瘤活性的厄洛替尼衍生物的制备方法，其特征在于具体步骤为：

（1）在乙酸酐溶剂中，3,4-二甲氧基苯甲醇在硝酸作用下于室温经硝化反应得到2-硝基-4,5-二甲氧基苯甲醇；

（2）2-硝基-4,5-二甲氧基苯甲醇在溶剂苯中，以五水硫酸铜和氢氧化钾作为催化剂，经高锰酸钾氧化羟甲基得到2-硝基-4,5-二甲氧基苯甲酸；

（3）在甲醇溶剂中，2-硝基-4,5-二甲氧基苯甲酸在水合肼和雷尼镍作用下经硝基还原得到2-氨基-4,5-二甲氧基苯甲酸；

（4）在乙醇与苯的混合溶剂中，2-氨基-4,5-二甲氧基苯甲酸与甲酰胺在催化剂甲酸铵作用下经环合反应得到6,7-二甲氧基喹唑啉-4-酮；

（5）6,7-二甲氧基喹唑啉-4-酮在氯化亚砜作用下得到4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉；

（6）4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉与间氨基苯乙炔在碳酸钾作用下经取代反应得到4-氨基苯乙炔-6,7-二甲氧基喹唑啉；

（7）4-氨基苯乙炔-6,7-二甲氧基喹唑啉在四氢呋喃溶剂中，在吡啶氢溴酸盐作用下脱去甲基得到4-氨基苯乙炔-6,7-二羟基基喹唑啉；

（8）4-氨基苯乙炔-6,7-二羟基喹唑啉与2-甲氧基乙基溴在碳酸钾作用下反应得到4-氨基苯乙炔-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉；

（9）4-氨基苯乙炔-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉与叠氮类化合物发生click反应得到目标产物厄洛替尼衍生物，其中叠氮类化合物为叠氮苯、对甲基叠氮苯、间硝基叠氮苯、邻氯叠氮苯或邻羟基叠氮苯。

3.根据权利要求2所述的具有抗肿瘤活性的厄洛替尼衍生物的制备方法，其特征在于：步骤（1）的具体过程为：将3,4-二甲氧基苯甲醇加入到溶剂乙酸酐中，降温至0℃滴加硝酸，搅拌反应液，滴加完后升温至室温，反应完全后减压蒸除乙酸酐，再加入饱和碳酸钠溶液调节反应液的pH为中性，用二氯甲烷萃取反应液，蒸除溶剂后得到2-硝基-4,5-二甲氧基苯甲醇；步骤（2）的具体过程为：将2-硝基-4,5-二甲氧基苯甲醇加入到溶剂苯中，再加入高锰酸钾、五水硫酸铜和氢氧化钾，加热至回流反应，TLC监控原料反应完全后将反应液倒入冰水中，用冰乙酸调节反应液的pH为9，用氯仿萃取反应液，蒸除溶剂后得到2-硝基-4,5-二甲氧基苯甲酸，其中2-硝基-4,5-二甲氧基苯甲醇、高锰酸钾、五水硫酸铜与氢氧化钾的质量比为20:15:1.5:5。

4.根据权利要求2所述的具有抗肿瘤活性的厄洛替尼衍生物的制备方法，其特征在于：步骤（3）的具体过程为：将2-硝基-4,5-二甲氧基苯甲酸加入到溶剂甲醇中，再加入水合肼和雷尼镍，氮气保护反应体系，升温至50℃反应，TLC监控原料反应完全，过滤反应液，蒸除溶剂甲醇得到2-氨基-4,5-二甲氧基苯甲酸，其中2-硝基-4,5-二甲氧基苯甲酸、水合肼与雷尼镍的质量比为16:105:0.4；步骤（4）的具体过程为：将2-氨基-4,5-二甲氧基苯甲酸和甲酰胺加入到乙醇和苯的混合溶剂中，再加入催化剂甲酸铵，在氮气保护下加热至回流反应，TLC监控原料反应完全，蒸除溶剂后，水洗，萃取，蒸除溶剂得到6,7-二甲氧基喹唑啉-4-酮，其中乙醇和苯的混合溶剂中乙醇与苯的体积比为1:3。

5.根据权利要求2所述的具有抗肿瘤活性的厄洛替尼衍生物的制备方法，其特征在于：步骤（5）的具体过程为：将6,7-二甲氧基喹唑啉-4-酮加入到氯化亚砜中，氮气保护反应体系，加热至回流反应，反应完全后蒸除氯化亚砜得到4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉。

6.根据权利要求2所述的具有抗肿瘤活性的厄洛替尼衍生物的制备方法，其特征在于：步骤（6）的具体过程为：将4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉和间氨基苯乙炔加入到溶剂丙酮中，再加入碳酸钾，加热至回流反应，TLC监控原料反应完全，蒸除溶剂丙酮后水洗，萃取，蒸除有机相后得到4-氨基苯乙炔-6,7-二甲氧基喹唑啉，其中4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉、间氨基苯乙炔与碳酸钾的质量比为22:12:30。