[发明专利]采用硅纳米载体提高难溶性药物溶解度的方法

说明书

本发明公开了采用硅纳米载体提高难溶性药物溶解度的方法，其技术要点为：硅烷水溶液作为水相，曲拉通X‑100、烷烃、醇类和致孔剂混合溶剂为油相，在搅拌条件下将水相加入到油相中形成油包水反相微乳液，待微乳液稳定后加入正硅酸乙酯(TEOS)和氨水，在乳液界面触发聚合反应形成硅纳米粒，加入丙酮终止反应，清洗后将硅纳米粒加入到乙酸溶液中溶解致孔剂，即得介孔硅纳米粒。制备的介孔硅纳米粒具有中空结构，粒径为20‑100nm，中心空腔直径为5‑20nm，介孔直径为1‑10nm。该中空介孔纳米粒可以包封难溶性药物，提高药物的溶解度和生物利用度，为难溶药物增溶提供新的平台。

技术领域

本技术涉及生物制药领域，特别是一种可以提高难溶性药物溶解度的硅纳米载体制备方法，提高难溶药物溶解度和生物利用度。

背景技术

药物溶解性是影响药物生物利用度的重要因素之一，难溶性药物因在水中的溶解度较小，难以被机体吸收，导致生物利用度较低，临床药效较差。据统计，目前进入开发阶段的难溶性药物的占比已经从40％提高到70％，这些药物由于水溶性差造成制剂处方和工艺复杂，生物利用度存在较多的问题。因此，如何提高难溶性药物的溶解度和生物利用度，使难溶性药物实现剂型多样化是药剂学研究的热点和难点，也是新药开发过程中的重要挑战。目前已有多种难溶药物增溶方法，如使用混合溶剂或添加增溶剂、助溶剂等经典方法，环糊精包合、微囊化、脂质体、混合胶束、固体分散技术等新兴药物增溶技术，这些增溶技术都能够较好的改善难溶药物的溶解性能，具有良好的应用前景。但这些增溶技术也都有应用局限，如增溶剂、助溶剂的加入可能会对某些药物的吸收、生理活性、毒性、刺激性、稳定性产生影响；固体分散体制备时需要高温过程，不适用稳定性差的药物增溶；脂质体稳定性差等。近年来无机介孔硅材料被广泛应用于药物输送领域，该材料具有较大的比表面积、可控的表面孔道，可以吸附装载大量的药物分子，并且可以减缓药物的释放速率从而起到缓释作用，同时良好的生物相容性使其在体内具有良好的分布和排泄能力。由于具有纳米结构的孔道，药物分子装载其中难以缔结再次形成晶体，从而维持在无定形状态，因此非常适合装载难溶性药物以提高其溶解性和稳定性。目前介孔硅材料药物载体的形式主要是微米级载体或者粒径大于200nm的纳米粒，并且载体中具有2-50nm的介孔以提高药物装载量。由于载体的粒径较大(大于200nm)，因此存在不易被细胞摄取的问题。药物递送系统的粒径直接影响其在血液中的循环时间及细胞摄取机制，静脉注射给药后粒径大于500nm的亚微米颗粒迅速被毛细血管网摄取或被肺内毛细血管机械截留，粒径大于100nm的颗粒易被肝脏和脾脏的网状内皮系统吞噬而清除，粒径在50-100nm的颗粒可以进入肝实质细胞，而粒径小于50nm的颗粒则能通过淋巴系统和网状内皮系统渗入肿瘤组织血管内而进入肿瘤细胞。因此，若想使硅纳米药物递送系统进入人体后不被机体快速清除，并安全可靠的进入细胞，则需要硅纳米药物递送系统具有更小的粒径。

因此，本发明开发了一种可以包封难溶性药物的小粒径硅纳米给药系统的制备方法，提高难溶性药物的溶解度和生物利用度，为难溶性药物增溶提供新的平台。

发明内容

针对目前介孔硅药物载体粒径较大(大于200nm)，不易被细胞摄取的问题，本发明提供了一种可以包封难溶性药物的小粒径硅纳米粒制备方法，提高难溶性药物的溶解度和生物利用度。

为实现上述目的，本发明的技术方案如下：采用反相微乳法制备小粒径硅纳米粒，并以该纳米粒为药物载体包封难溶性药物，其特征在于包括以下工艺步骤：

1)硅烷溶于水形成微乳液水相，曲拉通X-100、烷烃、醇类和致孔剂混合形成微乳液油相；

(2)油相加入到反应器内并进行搅拌，然后将水相加入到油相中形成油包水型反相微乳体系，继续搅拌稳定微乳液；

(3)微乳液稳定后加入正硅酸乙酯(TEOS)和氨水触发聚合反应，反应发生在微乳液界面处，最终形成硅纳米粒，反应结束后加入丙酮终止反应；

(4)离心收集硅纳米粒，并依次用无水乙醇和去离子水清洗2-5次，去除未反应的单体和溶剂；