[发明专利]供注射用双氯芬酸钠药物组合物及其制备方法

说明书

一种供注射用双氯芬酸钠药物组合物，用于治疗轻、中、重度的疼痛，由包含以下组分或优选由下列组分组成的配方配置的溶液经冷冻干燥工艺制备：双氯芬酸钠、水溶性环糊精衍生物、稳定剂和注射用水，其中所述稳定剂可增加组合物的放置稳定性。本发明的供注射用双氯芬酸钠药物组合物克服了现有双氯芬酸钠制剂长期稳定性差、易发生析晶和降解、毒副作用大的问题，通过本发明，获得了稳定安全、质量可靠、毒副作用小、起效快的供注射用双氯芬酸钠的药物组合物。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种供注射用双氯芬酸钠药物组合物及该制剂的制备方法。

背景技术

双氯芬酸钠(Diclofenac Sodium)属于苯乙酸类衍生物，为第三代强效非甾体抗炎镇痛药，又名双氯灭痛、服他林、阿米雷尔，为白色结晶性粉末，无臭，易溶于丙酮，溶于甲醇和乙醇，微溶于水，有引湿性，其分子式为C₁₄H₁₀Cl₂NNaO₂，分子量为318。双氯芬酸钠结构式如下：

双氯芬酸钠主要作用机制为抑制环氧化酶活性，从而阻断花生四烯酸转化为前列腺素。同时，也能促进花生四烯酸与甘油三酯结合，降低胞内游离的花生四烯酸浓度而间接抑制白三烯的合成，从而达到镇痛和消炎的目的。其临床解热镇痛疗效确切，广泛应用于风湿类风湿、腰椎间盘突出、颈椎痛、牙痛等领域。

目前市售双氯芬酸钠的剂型主要为片剂、胶囊剂等常用口服剂型，擦剂、栓剂、凝胶剂等局部用药以及注射液，尚未见双氯芬酸钠的注射用冻干制剂上市。上述市售双氯芬酸钠制剂均存在着明显不足：口服和局部用药剂型在生物利用度和起效速率等方面还不是很理想，而且给药常会引起较严重的胃肠道反应及首过效应。双氯芬酸钠注射液可克服上述不足，但由于双氯芬酸钠在水中溶解度较低(一般在9mg/mL，25℃)，达不到制剂浓度要求，且双氯芬酸钠的结构中含有易被氧化的基团，将其制备成注射液后药物的稳定性下降。目前，诺华制药公司开发的双氯芬酸钠注射液(Voltarol，75mg/3mL)，其给药方式为肌肉注射或静脉滴注，制剂中以丙二醇和苯甲醇作为增溶剂，对血管有较强刺激性，给药时病人疼痛感强，长期应用易引起静脉炎症，临用前，必须稀释、用碳酸氢钠缓冲，静脉滴注前必须针对每位病人重新配液，并且需要长时间(120-240min)缓慢滴注以降低静脉炎副作用的发生率。双氯芬酸钠环糊精包合注射液(Dyloject，75mg/2mL)经Shimoda Biotech公司许可，由Javelin制药公司采用环糊精技术开发而成，于2007年12月在英国上市，用于治疗急性疼痛，可以肌肉注射或静脉注射两种方式给药。该剂型用羟丙基-β-环糊精包合双氯芬酸钠，有效地解决了主成分溶解度差的问题，并使用了硫代甘油作为抗氧剂防止药物的氧化降解。但2010年5月，该制剂由于某些批次的制剂瓶内发现不明白色颗粒而被全部召回从而暂时撤出英国市场，这与环糊精水溶液对双氯芬酸钠包合长期放置稳定性不佳，药物泄漏析出结晶有关。2014年12月FDA批准Hospira公司37.5mg/mL规格Dyloject上市，用于治疗轻、中、重度疼痛，给药方式为静脉给药，该制剂处方与75mg/2mL规格相同，使用羟丙基-β-环糊精提高药物溶解度(333mg/mL)，使用硫代甘油为抗氧剂(5mg/mL)，注射时间需大于15s，同样存在长期放置稳定性的问题，在其FDA说明书中剂量和用法项下明确规定在使用前应观察是否有肉眼可见微粒和变色情况，如有微粒或变色情况出现则不能使用，说明制剂存在药物析晶和氧化降解的风险。